三陰性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體-2（HER-2）均為陰性的乳腺癌亞型，死亡率最高且最易復發，對內分泌和靶向治療均不敏感，治療方法多為化療且預後較差[1]。本期《醫師報》特別邀請山東省臨沂市腫瘤醫院王萍教授和劉國柱教授結合1例晚期TNBC合併肝轉移患者的診療經過，解答TNBC患者診治誤區。
王萍教授：
晚期TNBC合併肝轉移診治分享
患者女，初診時61歲，主訴發現右乳腫物2年。查體：右乳外上捫及腫物約4.5cm×4.0cm×2.0cm，質硬，邊界欠清，表面欠光滑，活動度差。右腋下捫及腫大淋巴結約2.0cm×1.5cm×1.0cm，質硬，活動度好。
輔助檢查
乳腺彩超：雙乳腺體層增厚，腺體粗大，右乳外上探餅片狀低迴聲腫物，範圍：40mm×14mm，內回聲低、不均勻，可見點狀強回聲。右腋下可及低迴聲結節，測值：18mm×12mm，提示：右乳實性腫物BI-RADS5類，右腋下淋巴結腫大，考慮轉移。
鉬靶檢查：右乳外上象限示略高密度腫塊，形態不規則，與正常腺體分界不清，內示細小多形性鈣化，右乳頭略回縮，考慮乳腺癌，BI-RADS 5類。
CT檢查：右乳外側疑似結節影，右側腋下見腫大淋巴結。
初步診斷：右乳癌（分期：cT2N1M0 ⅡB期）；右腋下淋巴結轉移
治療經過
治療階段1（2015.03-2018.11）
經病情評估後，行右乳癌改良根治術。術後病理：右乳浸潤性導管癌II級，V1.5cm×1cm×1.0cm，殘餘V4cm×3cm×1.5cm，腋窩4/14枚淋巴結內查見轉移癌；乳頭、深切線及後組軟組織內均未查見癌。ER（3%+，弱），PR（0%+），C-erbB-2（0），Ki-67（10%+）。術後診斷：右乳癌（分期：PT2N2M0 IIIA期）；術後輔助治療方案：（1）化療：FAC方案（環磷醯胺+表阿黴素+替加氟）3週期，序貫T（多西他賽）3週期（2015.04-2015.08），期間無≥3級不良事件（AE）；（2）放療（2015.08-2015.10）；（3）內分泌：三苯氧胺 6個月，後更換阿那曲唑2年餘（2015.10-2018.11），期間定期複查。
2018.11增強CT顯示：肝內多髮結節灶，大小不等，最大截面約27mm×29mm，輕度強化，考慮轉移瘤（圖1）。病人拒絕肝穿刺。
圖1 首次發現肝轉移瘤影像
治療階段2（晚期一線：2018.11-2019.02）
GC方案（吉西他濱+卡鉑）4週期。2週期後增強CT顯示：肝內多髮結節灶，大小不等，大者最大截面約30mm×29mm，輕度強化，部分較前增大，療效評價：疾病不亂（SD）。4週期後增強CT顯示，肝內多髮結節灶，大小不等，大者最大截面約34×30mm，輕度強化，部分較前增大，療效評價：疾病進展（PD）。
治療階段3（晚期二線：2019.02-2019.12）
病人仍拒絕肝穿刺。
2019.02TX方案（白蛋白紫杉醇+卡培他濱）6週期，2、4、6週期療效評價：部分緩解（PR）。2019.6卡培他濱單藥維持治療。
2019.12增強CT顯示肝轉移灶較前增大，療效評價PD。
治療階段4（晚期三線：2019.12-2020.05）
由介入科行肝動脈栓塞化療術，術中用藥:雷替曲塞，表柔比星，300μmPVA微球緩慢栓塞。後續口服阿帕替尼，維持治療。患者出現手足綜合徵而無法耐受，因不良反應停藥。期間病灶縮小，療效評價SD。
治療階段5（晚期四線：2020.06-2021.03）
因基因檢測PD-L1 20%陽性，採取化療聯合免疫治療：長春瑞濱+特瑞普利單抗，共12週期。
2021.03增強CT顯示肝轉移瘤較前增大。
治療階段6（晚期五線:2021.03-2021.12）
再次行肝動脈栓塞化療術，術中用藥:表柔比星+PVA微球緩解栓塞。術後採取貝伐單抗聯合化療（貝伐單抗聯合VP-16）10週期。2、4、6、8週期療效評價SD，10週期療效評價PD。
2021.12增強CT顯示肝臟病灶較前增大。
2021.12行肝臟腫物穿刺術，病理如圖（圖2）。熒光原位雜交（FISH）結果：HER-2基因擴增陰性。
圖2 穿刺病理診斷
治療階段7（晚期六線：2021.12-2022.01）
結合術後應用蒽環類藥物至復發間隔3年餘，治療3週期，未達到累積劑量，給予EC（環磷醯胺+多柔比星脂質體）2週期，療效評價PD。
治療階段8（晚期七線：2022.02-2022.07）
基因檢測BRCA1，BRCA2陰性，PIK3CA突變，阿培利司可能獲益，但藥物不可及。應用化療+沙利度胺（艾立布林+沙利度胺）8週期，2、4、6週期療效評價為SD，8週期後增強CT顯示療效評價為PD。
治療階段9（晚期八線：2022.07-2022.11）
優替德隆治療，2、4週期療效評價SD，6週期療效評價PD。
2022.11增強CT顯示療效評價PD。
治療階段10（晚期九線：2022.11至2023.05）
患者最近一次肝穿刺免疫組化為激素受體陰性，HER-2低表達（2+），給予維迪西妥10週期，2、4、6、8週期療效評價SD。
2023.05.增強CT顯示胸壁結節增大增多，療效評價PD。
治療階段11（晚期十線：2023.05-至今）
安羅替尼+化療（培美曲塞+安羅替尼）6週期，2、4、6週期療效評價SD。
劉國柱教授點評
該例患者老年女性，發現右乳腫物2年，行右乳癌改良根治術，病理顯示為浸潤性導管癌II級，腋窩4/14枚淋巴結內查見轉移癌。患者積極術後輔助治療和放療。因其ER有較弱的表達（3%+，弱），也給予了內分泌治療。術後三年多的時候複查發現肝轉移病灶，後來共歷經5年11階段的治療，期間採用化療、免疫治療、介入療法、抗血管生成、靶向治療等多種治療方法，目前病人仍在治療中。
1.遵循指南規範為治療基石，但治療效果仍存不確定性
根據指南，乳腺癌術後輔助化療可採用蒽環類、蒽環與紫杉類聯合、蒽環與紫杉類序貫等方法進行初始治療[2]。該患者經過比較規範的綜合治療後仍然出現了轉移。晚期乳腺癌是不可治癒的疾病，治療的主要目的是緩解症狀、提高生活質量和延長患者生存期。在決定治療方案前應對復發或轉移部位尤其孤立性病灶進行活檢，以明確診斷和重新評估腫瘤的ER、PR和HER-2狀態，然後制定相應的治療方案。
2.綜合患者個體情況，完善並更新用藥體系改善患者預後
乳腺癌最常轉移的轉移部位有淋巴結、骨骼、肺、肝臟和大腦，其中肝臟是是乳腺癌第三大常見轉移部位[3]。乳腺癌肝轉移（BCLM）始終是晚期乳腺癌研究的熱點和難點之一，目前對於BCLM患者全身治療方案的選擇基於ER、PR、HER-2的表達情況，主要包括化療、內分泌治療及靶向治療[4]等。該患者術後病理ER有較弱的表達，發現肝轉移後由於對肝穿刺檢查的恐懼沒有在第一時間進行，六線治療後在反覆動員後行肝穿刺，結果顯示ER（0），PR（0），C-erbB-2（2+）。後續治療結合患者自身情況運用化療、介入治療、免疫治療、抗血管生成藥等多種治療方法，目前病情控制良好。
KEYNOTE-355研究顯示：PD-L1高表達晚期TNBC一線治療加用免疫治療總生存期延長近50%。在CPS≥10的亞組中，帕博利珠單抗的客觀緩解率（ORR）達52.7%，緩解的中位持續時間為12.8個月。該患者CPS為20，但由於藥物價格的原因，在5線治療才應用免疫治療，PFS為7個月，假如能在更早線應用會有更好的治療效果。
介入治療與肝轉移：乳腺癌治療方法非常多，肝轉移瘤的介入治療不如其他腫瘤肝轉移應用那麼廣泛。其實對於轉移灶比較少的病人，有效的介入治療也是改善乳腺癌肝轉移患者預後的重要治療方法。
3. 新藥展望
戈沙妥珠單抗：人滋養細胞表面糖蛋白抗原2（Trop-2）在TNBC表達可以高達96%，在正常組織表達較少，是理想的靶點。針對Trop-2開發的抗體偶聯藥物（ADC）戈沙妥珠單抗（SG）業已成為全球首個獲批治療mTNBC的Trop-2 ADC，中國國家藥品監督管理局（NMPA）已經批准SG用於既往至少接受過2種系統治療（其中至少1種治療針對轉移性疾病）的不可切除的區域性晚期或轉移性TNBC。
T-DXd：新型ADC藥物T-DXd在HER2低表達乳腺癌人群中的顯著治療獲益。2023年ESMO大會公佈了DB04研究的最新資料，截至2023年3月1日，中位隨訪時間由首次分析結果的18.4個月延長至32個月。T-DXd組的中位治療時間為8.2個月。
劉國柱教授總結
近年來乳腺癌發病率呈逐年上升趨勢，嚴重威脅女性的生命和健康。規範的手術和術後輔助治療之後仍會有相當一部分病人出現復發轉移。復發轉移的乳腺癌病人應遵循指南進行規範的治療，更後線的治療應根據患者對前期治療敏感性、藥物可及性和家庭經濟條件等實際情況制定個體化治療方案，以期為患者帶來更好預後。臨床工作我們也深刻體會到，好藥早用會有效地改善患者預後，提高患者生存獲益。相信隨著各種新藥的面世和醫保政策的完善，未來治療晚期乳腺癌可有更多有效選擇，造福更多患者。
專家簡介
劉國柱 教授
臨沂市腫瘤醫院乳腺科一病區副主任 主任醫師
山東省抗癌協會腫瘤流行病學委員會副主任委員
山東省醫師協會腫瘤化療醫師分會 常委
山東省醫藥教育協會乳腺專業委員會委員
臨沂市抗癌協會腫瘤流行病學委員會主任委員
臨沂市抗癌協會乳腺專業委員會副主任委員
臨沂市抗癌協會乳腺健康指導專業委員會副主任委員
臨沂市醫院協會腫瘤靶向治療專業委員會副主任委員
專家簡介
王萍 教授
臨沂市腫瘤醫院乳腺一科 副主任醫師
山東省臨床腫瘤學會乳腺專家委員會委員
山東省醫師協會中西醫學會專業委員會委員
山東省醫藥生物技術學會精準技術專業委員會委員
臨沂市抗癌協會乳腺癌專業委員會委員
臨沂市抗癌協會姑息治療委員會委員
臨沂市抗癌協會乳腺健康指導專業委員會委員
參考文獻（向上滑動檢視）：
[1]孫曉萌,高社幹.三陰性乳腺癌的臨床治療現狀及新進展[J].實用癌症雜誌,2020,35(06):1037-1039.
[2]乳腺癌全身治療指南（2021年版）[J].浙江實用醫學,2021,26(06):520-535.
[3]Liu C, Mohan SC, Wei J, et al. Breast cancer liver metastasis: Pathogenesis and clinical implications. Front Oncol. 2022;12:1043771.Published 2022 Oct 25.
[4]王淋,劉莉花,王海瑞,等.乳腺癌肝轉移綜合治療的進展[J].醫學綜述,2021,27(13):2570-2576+2582.
三陰性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體-2（HER-2）均為陰性的乳腺癌亞型，死亡率最高且最易復發，對內分泌和靶向治療均不敏感，治療方法多為化療且預後較差[1]。本期《醫師報》特別邀請山東省臨沂市腫瘤醫院王萍教授和劉國柱教授結合1例晚期TNBC合併肝轉移患者的診療經過，解答TNBC患者診治誤區。
王萍教授：
晚期TNBC合併肝轉移診治分享
患者女，初診時61歲，主訴發現右乳腫物2年。查體：右乳外上捫及腫物約4.5cm×4.0cm×2.0cm，質硬，邊界欠清，表面欠光滑，活動度差。右腋下捫及腫大淋巴結約2.0cm×1.5cm×1.0cm，質硬，活動度好。
輔助檢查
乳腺彩超：雙乳腺體層增厚，腺體粗大，右乳外上探餅片狀低迴聲腫物，範圍：40mm×14mm，內回聲低、不均勻，可見點狀強回聲。右腋下可及低迴聲結節，測值：18mm×12mm，提示：右乳實性腫物BI-RADS5類，右腋下淋巴結腫大，考慮轉移。
鉬靶檢查：右乳外上象限示略高密度腫塊，形態不規則，與正常腺體分界不清，內示細小多形性鈣化，右乳頭略回縮，考慮乳腺癌，BI-RADS 5類。
CT檢查：右乳外側疑似結節影，右側腋下見腫大淋巴結。
初步診斷：右乳癌（分期：cT2N1M0 ⅡB期）；右腋下淋巴結轉移
治療經過
治療階段1（2015.03-2018.11）
經病情評估後，行右乳癌改良根治術。術後病理：右乳浸潤性導管癌II級，V1.5cm×1cm×1.0cm，殘餘V4cm×3cm×1.5cm，腋窩4/14枚淋巴結內查見轉移癌；乳頭、深切線及後組軟組織內均未查見癌。ER（3%+，弱），PR（0%+），C-erbB-2（0），Ki-67（10%+）。術後診斷：右乳癌（分期：PT2N2M0 IIIA期）；術後輔助治療方案：（1）化療：FAC方案（環磷醯胺+表阿黴素+替加氟）3週期，序貫T（多西他賽）3週期（2015.04-2015.08），期間無≥3級不良事件（AE）；（2）放療（2015.08-2015.10）；（3）內分泌：三苯氧胺 6個月，後更換阿那曲唑2年餘（2015.10-2018.11），期間定期複查。
2018.11增強CT顯示：肝內多髮結節灶，大小不等，最大截面約27mm×29mm，輕度強化，考慮轉移瘤（圖1）。病人拒絕肝穿刺。
圖1 首次發現肝轉移瘤影像
治療階段2（晚期一線：2018.11-2019.02）
GC方案（吉西他濱+卡鉑）4週期。2週期後增強CT顯示：肝內多髮結節灶，大小不等，大者最大截面約30mm×29mm，輕度強化，部分較前增大，療效評價：疾病不亂（SD）。4週期後增強CT顯示，肝內多髮結節灶，大小不等，大者最大截面約34×30mm，輕度強化，部分較前增大，療效評價：疾病進展（PD）。
治療階段3（晚期二線：2019.02-2019.12）
病人仍拒絕肝穿刺。
2019.02TX方案（白蛋白紫杉醇+卡培他濱）6週期，2、4、6週期療效評價：部分緩解（PR）。2019.6卡培他濱單藥維持治療。
2019.12增強CT顯示肝轉移灶較前增大，療效評價PD。
治療階段4（晚期三線：2019.12-2020.05）
由介入科行肝動脈栓塞化療術，術中用藥:雷替曲塞，表柔比星，300μmPVA微球緩慢栓塞。後續口服阿帕替尼，維持治療。患者出現手足綜合徵而無法耐受，因不良反應停藥。期間病灶縮小，療效評價SD。
治療階段5（晚期四線：2020.06-2021.03）
因基因檢測PD-L1 20%陽性，採取化療聯合免疫治療：長春瑞濱+特瑞普利單抗，共12週期。
2021.03增強CT顯示肝轉移瘤較前增大。
治療階段6（晚期五線:2021.03-2021.12）
再次行肝動脈栓塞化療術，術中用藥:表柔比星+PVA微球緩解栓塞。術後採取貝伐單抗聯合化療（貝伐單抗聯合VP-16）10週期。2、4、6、8週期療效評價SD，10週期療效評價PD。
2021.12增強CT顯示肝臟病灶較前增大。
2021.12行肝臟腫物穿刺術，病理如圖（圖2）。熒光原位雜交（FISH）結果：HER-2基因擴增陰性。
