優秀的企業長什麼樣，成功的牛人都有哪些特質？在他們的奮鬥路上，有哪些需要留意的“坑”，最重要的改變是什麼？
創·問 向一些優秀的華創派、投資人、業界牛人丟擲題目，也但願分享他們的設法給你。本期主角是應世生物聯合創始人、COO 曹飛。
應世生物聚焦突破和引領缺乏有效治療方案的實體瘤耐藥和轉移治療的立異藥研發，其研發進度最快的立異藥專案FAK（黏著斑激酶）小分子抑制劑IN10018，目前正在中美兩地同步推進針對多個癌種、採用不同聯合用藥方案的臨床試驗，並分別於2021年8月和2022年4月獲得了美國食物藥品監督管理局（FDA）的快速通道認證（Fast-track Designation）和中國國家藥監局（NMPA）突破性治療藥物認定。
成立3年多來，應世生物先後獲得多家著名投資機構累計超過1億美元股權投資，尤其在今年立異藥資本寒冬的環境中，應世生物逆市完成兩輪融資共計6500萬美元融資。 公司近期還在計劃啟動新一輪融資。
腫瘤已經嚴重威脅到了患者的生命健康，成為全球第二大死因。跟著人口老齡化和癌症發病率的增加，新型靶向藥物、腫瘤免疫等新治療方法的研發成功，腫瘤治療方法不斷變化，腫瘤藥物市場持續增長。弗若斯特沙利文猜測，2030年全球腫瘤藥物市場規模約為3913億美元左右，佔總藥物市場的18.8%。
在抗腫瘤鬥爭中，抗癌藥物是重要武器。同時，耐藥性也伴隨著癌症治療的不斷發展，成為最大挑戰之一。耐藥性幾乎存在於所有型別的癌症和所有抗癌藥物中，包括免疫治療、靶向治療和化療等。近年來，腫瘤免疫治療領域發展迅速，PD-1/PD-L1 抗體是其中最為刺眼的新星，目前我國獲批上市的 PD-1/PD-L1 抗體藥物多達11款，競爭激烈。儘管如此，PD-1/PD-L1 抗體耐藥卻仍舊沒有太好的應對手段。
大多數海內立異藥公司的研發往往聚焦特定藥物分子——小分子、大分子或者其他型別。應世生物則不然，公司研發聚焦的是立異藥更本質的需求——疾病。公司更但願透過轉化醫學等研究手段，探索腫瘤耐藥背後疾病生物學機制，然後選擇最合適的藥物來“對症下藥”。公司並不侷限於只做小分子或者單抗，而是像七巧板一樣，誰能針對疾病機制解決實際臨床中的題目，就按照自己的思路把它加入到產品的矩陣裡。
應世當前最核心的管線是 FAK 小分子抑制劑 IN10018，主要瞄準針對各型別腫瘤耐藥的聯合用藥治療，已經證實在包括化療、靶向治療、免疫治療、放療等諸多現有的腫瘤治療方案中，都能帶來明顯協同和獲益。
最初絕大多數人並不認為 FAK 靶點是個有大機會的靶點，但應世基於自身對腫瘤耐藥機制的深入研究，確信這個靶點具有潛伏價值和差異化機會，幾年前就開始佈局深耕。事實也證實了公司前瞻的判定，今年以來，公司開始在多個在研適應症陸續收成漂亮的臨床資料。不僅如此，在整個新藥研發領域，FAK 靶點的熱度也在快速升溫。
本文中，曹飛分享了應世生物的破局之路：堅持以“Research”的立場做研發與臨床，堅守“不內卷+全球化”的研發和競爭策略。在“資本寒冬”裡，應世生物的價值反而凸顯出來，“現在講故事不能再支撐泡沫，大家會更關注業務、臨床資料、技術的差異化等核心能力。在這些方面，無論是現階段已有進展，仍是未來預期目標的達成，我們都是很有決心信念能夠呈現給大家的。”
全文分享如下：
Q：華創資本
曹飛：應世生物聯合創始人、COO
Q1：請用科普的語言先容下應世生物在做的事情。有哪些獨特的立異？
曹飛：應世生物從成立之初，就瞄準腫瘤耐藥，但願解決這個目前公認的腫瘤治療痛點。我們但願在對耐藥的生物學機制有清楚瞭解後，針對目標人群，研發新的工具來延長患者的生命，提供治癒的可能。全球範圍內看，腫瘤耐藥的目標患者人群非常大，而且現階段始終缺乏有效的治療手段。患者、臨床醫生甚至監管機構，都非常但願工業界能夠帶來更多治療選擇。
什麼叫做腫瘤耐藥？近年來炙手可熱的 PD-1 抗體， （編者注：PD-1抗體是近10年最重磅的抗腫瘤藥物，2018年諾貝爾生理學/醫學獎頒給了 PD-1靶點的發現者。） 2021年僅默沙東一家銷售額就超過180億美元。 許多人知道 PD-1抗體，卻不知道即使是這麼好的腫瘤藥，只在不到三分之一的腫瘤患者能夠起效，超過三分之二的患者並不能從中獲益。
最初 PD-1抗體還沒上市，剛在臨床試驗中展示出優異的治療效果時，很多中國公司已經開始跟進，研發自己的 PD-1抗體。在默沙東和 BMS 的 PD-1 抗體獲批兩三年後，多家中國公司的 PD-1抗體也陸續上市。儘管如此，多年來臨床資料表明，PD-1抗體依然只能在30%左右的腫瘤病人中獲得應答，70%的病人基本是沒有應答的，造成了“緘默的大多數”，這就是原發性腫瘤耐藥。
為什麼70%的人沒有應答？這是應世團隊一直想解決的題目。海內立異藥過往Fast Follow PD-1抗體的策略，或許有但願在之前那30%病人中獲得更好應答，但解決不了70%患者的痛點。
另外一種情況是病人用藥一段時間後，腫瘤得到了控制，但過段時間藥又沒有效果了。以卵巢癌為例，它是比較兇險的癌種，基於現有的診斷方法，差不多70%的病人一旦發現得病就是晚期。目前最好的治療藥物是鉑類藥物，初次用藥在100人中大概有85%的人有應答，15%左右完全沒有反應。考慮到安全性，假如腫瘤得到按捺，通常會停藥。過了幾個月之後，這個時候再用鉑類藥物，原來有應答的85個人，能夠再次應答的人數開始減少。在多次用藥之後，大部分人都會陸續鉑耐藥，這屬於獲得性耐藥。在其它腫瘤藥物的治療中，也基本都會泛起這樣的耐藥現象。
應世感興趣的就是解決腫瘤耐藥的題目，尤其是 PD-1抗體這樣重磅品種耐藥的題目，讓緘默的大多數能夠從現有的腫瘤藥物中獲益。要解決這個題目，就不能只是跟隨歐美公司探明的路線，而是需要從腫瘤生物學機制源頭開始研究，在無人區探索，真正找到解決問題的謎底。我們比較幸運，幾年探索下來，發現我們目前開發的 FAK 這個靶點，在各種型別腫瘤耐藥，包括化療、靶向治療、放療、免疫治療這些耐藥過程中都起到了樞紐關鍵作用。
現在大家也越來越意識到單藥解決腫瘤複雜題目的侷限性，尤其是腫瘤耐藥更是如此，聯合用藥開始成為越來越主流的選擇。假如類比，FAK 抑制劑在聯合用藥中，就像是 co-anchor，在這個 anchor 之上，像調和雞尾酒一樣加入其它的成分，讓緘默的大多數能夠從現有的腫瘤藥物中獲益。
過去總說中國做新藥沒有立異，為什麼呢？由於大家沒有對於疾病機制的理解，缺乏足夠真正對未知困難的探索。之前的做法通常是國外團隊已經找到某個靶點，海內拿回來做一模一樣的東西，順著一樣的思路，驗證的實驗設計照抄國外，包括老鼠的模型、臨床試驗的設計、癌種選擇和階段劃分，都是照抄。有時候是 Me-too，但有時是 Me-worse。
但是現在，Low Hanging Fruit 已經摘得差不多了。按照國外同行的方法來做，看著是相對低的研發風險，但競爭一定非常激烈，不管是仿製藥、首仿、Fast Follow，都會很快捲起來。這實在阻礙了大家做藥物研發的前瞻性眼光，很輕易忽略當下以及未來幾年迫切的臨床需求。
Q2：應世生物目前在研發的重點產品管線有哪些？研發進度如何？
曹飛：目前，我們最樞紐的管線是 IN10018，一種高效和高選擇性的黏著斑激酶（Focal Adhesion Kinase，FAK）抑制劑，主要瞄準各型別腫瘤耐藥的困難。從學術界到工業界，近年來都越來越正視這個靶點在各型別腫瘤耐藥的相關機制中起到的作用，其中包括我們南京研發中央的很多重要工作。用流行的說法，這個靶點的“熱搜程度”在快速晉升。對應世而言，比較自豪的是，我們對這個靶點，不管是機制理解仍是臨床進度，基本可以說都是走在全球最前沿。
應世正在開發 IN10018 用於包括鉑耐藥卵巢癌、黑色素瘤、三陰乳腺癌、頭頸部腫瘤、胰腺癌等多種缺乏有效治療方案的實體瘤適應症，其中一些已經獲得明確的臨床驗證。
具體來講，目前在進行的首個重點適應症--鉑耐藥卵巢癌，這幾乎是大部分卵巢癌患者最後都會面對的痛點。我們透過 IN10018 和傳統化療藥物聯用，目前已經完成的 Ib/II 臨床資料顯示，在過往尺度化療藥物基礎上聯用 IN10018，能夠將整體反應率 ORR 從不到20%晉升到接近60%，無進展生存期PFS 目前也達到過往文獻報道從未達到的時間長度。這個資料在今年美國最權勢鉅子的腫瘤會議 ASCO 上已經宣佈，並且在2021年8月拿到 FDA（美國食物藥品監督管理局）的 Fast-Track，2022年4月獲得 NMPA（中國國家藥監局）“突破性治療藥物認定”。 （注：快速通道資格為美國FDA加速藥品研發和審評的重要審評程式，它們主要合用於治療嚴峻或危及生命的疾病的立異藥物。獲得這些資格不僅意味著FDA對這些立異藥治療潛力的認可，也意味著醫藥公司可以和FDA有更多的溝通交流機會，加快整個研發程序。NMPA“突破性治療藥物認定” 旨在匡助企業與相關機構緊密合作，加速立異療法的研發與審批，滿意亟待解決的醫學需求。）
按照目前進度，鉑耐藥卵巢癌作為我們進度最快的適應症，預計在今年下半年啟動以上市為目標的關鍵性臨床（pivotal trial），近期預計就開始有病人入組，按照計劃可能在2023年底前完成這項臨床後，就可以提交上市申請。
除此之外，IN10018 還有更多不同組合的臨床適應症在研和預備啟動，應世的第二和第三個專案，也會在今年3季度提交臨床申請。總體而言，到今年年底，應世的臨床管線和佈局會更加豐碩。
我們的理念不是聚焦藥物分子，而是聚焦疾病機制，重點就是腫瘤耐藥的發病機制。我們更但願探尋清晰關注的腫瘤耐藥背後致病機制，然後選擇最合適的藥物來“對症下藥”。所以我們的產品思路不是侷限於只做小分子或者單抗，而是像七巧板一樣，誰能解決實際臨床中的題目，我們就按照自己的思路把它加入到產品的矩陣裡。
Q3：腫瘤微環境是應世關注的領域之一，在該領域的研究應世的主要關注點在哪裡？
曹飛：“腫瘤微環境”這個概念提出得比較早，其構成的維度非常複雜，但就像分子和細胞的複雜度是完全不同的，二十年前談的腫瘤微環境和今天差距也很大。
腫瘤耐藥的一種表現是纖維化，可以理解為纖維細胞把腫瘤細胞包裹起來，外面的免疫細胞、藥物都進不去，這在胰腺癌、瀰漫性胃癌、肝癌等難治實體瘤中非常明顯。這種狀況一方面會形成物理屏障，使治療藥物難以接近腫瘤，另一方面還會形成免疫耐受的微環境，使免疫治療失去效果。
為什麼許多針對這些腫瘤的藥物，在體外殺傷腫瘤細胞有效，在很多小鼠模型也有效，到了人體卻無效？細胞模型完全沒有這種微環境造成的屏障，藥物能直接作用於腫瘤細胞。絕大多數小鼠模型也是移植細胞系形成腫瘤，只有單一型別細胞形成腫瘤塊，結構簡樸，缺乏這種複雜的微環境，藥物能夠較好產生效果。但多數真實世界的腫瘤患者體內因為腫瘤微環境的存在，腫瘤組織遠比這個複雜的多。
直接的挑戰就是，在實驗室的環境中盯著腫瘤癌細胞和正常細胞的差別，找靶點來做研發是可以的，由於細胞模型沒有微環境造成的屏障，藥物能夠直接作用於腫瘤細胞。但是，回到人體內的環境中，腫瘤患者體內的腫瘤組織和腫瘤微環境要複雜的多，這種“物理屏障”使治療藥物難以接近腫瘤，伴隨形成的免疫耐受的微環境，使免疫治療更輕易失去效果。
應世研發佈局的重要策略之一就是但願能從打破腫瘤微環境出發，先把門踹開，結合一系列後續策略，讓更多腫瘤耐藥患者也能對藥物產生應答，更大程度殺傷腫瘤細胞，甚至終極努力實現治癒。
Q4：目前，應世生物管線籠蓋的適應症有哪些？公司在適應症的選擇上有什麼策略？這些適應症對應的市場機會有多大？競品都有哪些？應世的競爭策略是什麼？
曹飛：應世生物主要瞄準缺乏有效方案的耐藥實體瘤治療，重點關注包括鉑耐藥卵巢癌、瀰漫型胃癌、三陰乳腺癌、胰腺癌等。以卵巢癌為例，90%～95%為卵巢原發性的癌，另外5%～10%為其它部位原發的癌轉移到卵巢，70%的患者發現就是晚期，死亡率在婦科惡性腫瘤中居首位。中國每年的發病人數在6萬人左右，死亡病例達接近3萬人。
應世生物的研發策略和競爭策略，簡樸來說就是“不內卷+全球化”。首先，立項時我們就會避免擁擠的賽道，不去介入同質化的競爭。以 FAK 靶點來說，最初絕大多數人不以為 FAK 是個有大機會的靶點，但是我們基於自己差異化的認知，做了許多前沿的探索，判定它是機會，也把它做成了有價值的賽道。
海內新藥研發佈局實在非常不平衡，過去慣用的 Fast Follow 等策略，只用簡樸跟隨國外路徑，核心打法是“拼速度”、“賽道前三”，如今已被證實肯定會捲入擁擠的競爭。真正First In Class的立異靶點，需要從疾病生物學機制研究入手研究，挑戰固然較大，卻不會存在太多內卷競爭，而且臨床入組、監管要求乃至後續商業化門檻，往往要寬鬆得多。未來進入歐美市場，碰到紅海競爭的可能性更低，國際合作的機會也更多。
從全球來看，對於 FAK 靶點的研究，真正在臨床研發階段的只有兩家公司，包括應世生物和另一家美國公司。應世生物的FAK抑制劑進度更快，最近就要啟動以上市為目標的關鍵性臨床（pivotal trial）。
有意思的是，今年以來，由於越來越多的新發現在凸顯 FAK 靶點的價值，從專業生物醫藥文獻搜尋引擎 PubMed 搜尋 Review 文章熱度變化就可見一斑。FAK 最早在2010年前後，備受 MNC 關注，Review 數目快速上升；2015年，幾家 Phase I 資料低於預期，此後連續3年 Review 數目大幅減少；2019年之後，學術界和工業界，也包括應世，對這個靶點又有一系列重要發現，尤其是幾項非常積極的臨床資料表露，FAK 靶點熱度又重新回升。許多公司開始重新對FAK感興趣，但我們已經進入到二期臨床的階段，進度上風至少是五六年的差距，臨床資料更是已經展現出前所未有的上風，這些都是我們的護城河。
