引言：在中國，肺癌的發病率和死亡率均居所有惡性腫瘤的首位，其中約85%的肺癌組織學分型為非小細胞肺癌（NSCLC）[1]。Ⅰ期和Ⅱ期NSCLC定義為可切除疾病，但由於Ⅲ期NSCLC具有高度異質性，可切除的定義較為複雜。近年來，NSCLC的免疫治療發展迅速，在NSCLC圍手術期治療取得了突破性進展，助力潛在可切除的NSCLC患者提高可切除率，改善長期生存獲益。此次《醫師報》特別邀請寧波大學附屬人民醫院陳俊教授探討NSCLC圍手術期治療模式的精準選擇，並就如何幫助患者實現最大獲益分享經驗。
圍手術期免疫治療獲益顯著
突變人群的最佳新輔助方案仍待探尋
圍手術期免疫治療已成為NSCLC當前標準治療模式，臨床中開展新輔助化療聯合免疫治療前會優選最獲益的人群，包括基因不突變、臨床分期Ⅲ期且一般情況良好的人群和程式性死亡配體-1（PD-L1）高表達的人群。NSCLC圍手術期免疫治療最早的臨床研究為CheckMate159研究[2]，該研究是評估新輔助免疫單藥治療NSCLC安全性和可行性的首批試點研究之一，截至今年已至少有包括CheckMate816[3]、KEYNOTE-671[4]及Neotorch[5]等在內的6項大型Ⅲ期臨床研究證實了圍手術期應用免疫治療可有效改善患者的無事件生存期（EFS）及病理緩解率（PCR），有提高患者生存獲益的趨勢。研究發現，Ⅲ期患者較Ⅱ期患者獲益更為明顯，PD-L1表達高的患者較PD-L1表達低的患者獲益更大，而基因突變人群圍手術期是否也合適接受免疫治療仍尚存爭議。
多項圍手術期免疫治療Ⅲ期臨床研究中對入組患者的驅動基因狀態要求存在差異，CheckMate816、CheckMate77T[6]、RATIONALE-315和Neotorch研究納入人群為表皮生長因子受體（EGFR）/間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的NSCLC患者，而KEYNOTE-671和AEGEAN研究納入了部分EGFR突變或ALK易位的患者。KEYNOTE-671和AEGEAN研究進一步分析了EGFR突變陽性接受圍手術期免疫治療的EFS獲益，但結果並不一致[7]。因此對於EGFR突變陽性人群的最佳新輔助治療方案的選擇仍需更多研究進行深入探索。
合理選擇圍手術期聯合治療方案
助力患者實現最大獲益
新輔助治療追求的是縮瘤率，化療聯合免疫治療可實現更高有效率，使患者在術前成功縮瘤，減輕手術負擔，更大程度殺傷腫瘤細胞。目前圍手術期首選聯合治療模式，聯合治療優於單藥治療，單藥治療是部分高表達人群的選擇策略之一。圍手術期免疫治療包括術前新輔助免疫治療、術後輔助免疫治療、新輔助+輔助免疫全程治療。
在臨床實踐中，三種圍手術期免疫治療模式如何選擇是臨床醫生十分關注的問題。圍術期免疫治療的最終目的是提高可手術患者的生存期，對這幾項III期研究OS資料進行間接的比較，結果發現在新輔助+輔助免疫治療模式中，KEYNOTE-671研究和NeoTorch研究HR值分別為0.73（95%CI：0.54-0.99）和0.62（95%CI：0.381-0.999）；在新輔助免疫治療模式中，CheckMate-816研究HR值為0.62（95%CI：0.36-1.05）；而在輔助免疫治療模式中，IMpower010（IB-IIIA期ITT人群）（圖1）和KEYNOTE-091研究的HR值分別為HR=0.995（95%CI：0.78-1.28）和0.87（95%CI：0.67-1.15）[8,9]，就目前已經公佈資料的圍手術期結果來看，新輔助免疫治療的獲益程度要顯著優於輔助免疫治療。
圖1 IMpower010（IB-IIIA期ITT人群）OS[8]
精準判定NSCLC分期
慎重選擇轉化手術及治療週期
隨著肺癌篩查意識的普及和CT在高風險人群中的廣泛應用，早期肺癌的檢出率逐漸提升[10]。精準診斷是治療的基礎，在檢出肺癌後應基於指南指導，結合支氣管鏡、PET、纖維支氣管鏡（EBAS）或縱膈鏡檢查結果對患者進行精準分期從而制定後續治療方案，使患者獲益最大化（圖2）[11]。
圖2 NSCLC的TNM分期[11]
轉化手術是指在進行系統性治療（如化療、靶向治療、免疫治療等）後，原本不可手術的中晚期肺癌患者的腫瘤體積縮小到一定程度，達到了手術治療的指標，從而進行的手術治療。這種策略的核心在於利用非手術治療手段改變腫瘤的生物學狀態，使其從不可切除轉變為可切除，以期達到根治的目的。其適用條件通常包括：腫瘤透過非手術治療顯著縮小，患者的整體健康狀況良好，足以承受手術帶來的風險；以及腫瘤沒有廣泛轉移，即便有轉移，也能透過手術或其他治療手段得到控制。儘管轉化手術為中晚期肺癌治療帶來了新的希望，但它也面臨著挑戰。其中包括如何準確評估治療效果以確定手術時機，如何確定最佳治療模式，如何管理手術風險以及如何在手術後進行有效的腫瘤管理等。
陳俊教授總結：
隨著研究的不斷進展，免疫治療已為NSCLC患者帶來了嶄新希望，未來仍需開展更多的基礎和臨床研究以解決圍手術期治療的人群選擇、方案選擇、時長選擇、病理評估、病理完全緩解（pCR）患者是否需要繼續輔助治療等臨床問題，進一步完善新輔助/輔助免疫療法，惠及更多NSCLC患者。
陳俊教授簡介：
主任醫師
寧波大學附屬人民醫院腫瘤放化療中心主任
碩士研究生導師 寧波市領軍拔尖人才
寧波市醫學會腫瘤放療專委會副主委
寧波市肺癌預防控制專委會副主委
省數理醫學會腫瘤支援治療專委會副主委
省醫學會腫瘤放射治療專業委員會委員
省醫學會腫瘤分會營養學組副組長
省抗癌協會腫瘤內科專委會常委
省抗癌協會鼻咽癌專業委員會委員
省放療質控專家組及醫療事故鑑定委員會成員
省中西醫結合學會腫瘤專委會副主委
中國抗癌協會腫瘤靶向治療專委會委員
中國腫瘤防治聯盟肺癌專委會委員
《腫瘤學雜誌》《現代實用醫學雜誌》編委
參考文獻：
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[10] Krist A H, Davidson K W, Mangione C M, et al. Screening for Lung Cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement[J]. JAMA, 2021,325(10):962-970.
[11] 中國臨床腫瘤學會指南工作委員會組織. 中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南-2022[M]. 北京：人民衛生出版社，2022.
引言：在中國，肺癌的發病率和死亡率均居所有惡性腫瘤的首位，其中約85%的肺癌組織學分型為非小細胞肺癌（NSCLC）[1]。Ⅰ期和Ⅱ期NSCLC定義為可切除疾病，但由於Ⅲ期NSCLC具有高度異質性，可切除的定義較為複雜。近年來，NSCLC的免疫治療發展迅速，在NSCLC圍手術期治療取得了突破性進展，助力潛在可切除的NSCLC患者提高可切除率，改善長期生存獲益。此次《醫師報》特別邀請寧波大學附屬人民醫院陳俊教授探討NSCLC圍手術期治療模式的精準選擇，並就如何幫助患者實現最大獲益分享經驗。
圍手術期免疫治療獲益顯著
突變人群的最佳新輔助方案仍待探尋
圍手術期免疫治療已成為NSCLC當前標準治療模式，臨床中開展新輔助化療聯合免疫治療前會優選最獲益的人群，包括基因不突變、臨床分期Ⅲ期且一般情況良好的人群和程式性死亡配體-1（PD-L1）高表達的人群。NSCLC圍手術期免疫治療最早的臨床研究為CheckMate159研究[2]，該研究是評估新輔助免疫單藥治療NSCLC安全性和可行性的首批試點研究之一，截至今年已至少有包括CheckMate816[3]、KEYNOTE-671[4]及Neotorch[5]等在內的6項大型Ⅲ期臨床研究證實了圍手術期應用免疫治療可有效改善患者的無事件生存期（EFS）及病理緩解率（PCR），有提高患者生存獲益的趨勢。研究發現，Ⅲ期患者較Ⅱ期患者獲益更為明顯，PD-L1表達高的患者較PD-L1表達低的患者獲益更大，而基因突變人群圍手術期是否也合適接受免疫治療仍尚存爭議。
多項圍手術期免疫治療Ⅲ期臨床研究中對入組患者的驅動基因狀態要求存在差異，CheckMate816、CheckMate77T[6]、RATIONALE-315和Neotorch研究納入人群為表皮生長因子受體（EGFR）/間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的NSCLC患者，而KEYNOTE-671和AEGEAN研究納入了部分EGFR突變或ALK易位的患者。KEYNOTE-671和AEGEAN研究進一步分析了EGFR突變陽性接受圍手術期免疫治療的EFS獲益，但結果並不一致[7]。因此對於EGFR突變陽性人群的最佳新輔助治療方案的選擇仍需更多研究進行深入探索。
合理選擇圍手術期聯合治療方案
助力患者實現最大獲益
新輔助治療追求的是縮瘤率，化療聯合免疫治療可實現更高有效率，使患者在術前成功縮瘤，減輕手術負擔，更大程度殺傷腫瘤細胞。目前圍手術期首選聯合治療模式，聯合治療優於單藥治療，單藥治療是部分高表達人群的選擇策略之一。圍手術期免疫治療包括術前新輔助免疫治療、術後輔助免疫治療、新輔助+輔助免疫全程治療。
在臨床實踐中，三種圍手術期免疫治療模式如何選擇是臨床醫生十分關注的問題。圍術期免疫治療的最終目的是提高可手術患者的生存期，對這幾項III期研究OS資料進行間接的比較，結果發現在新輔助+輔助免疫治療模式中，KEYNOTE-671研究和NeoTorch研究HR值分別為0.73（95%CI：0.54-0.99）和0.62（95%CI：0.381-0.999）；在新輔助免疫治療模式中，CheckMate-816研究HR值為0.62（95%CI：0.36-1.05）；而在輔助免疫治療模式中，IMpower010（IB-IIIA期ITT人群）（圖1）和KEYNOTE-091研究的HR值分別為HR=0.995（95%CI：0.78-1.28）和0.87（95%CI：0.67-1.15）[8,9]，就目前已經公佈資料的圍手術期結果來看，新輔助免疫治療的獲益程度要顯著優於輔助免疫治療。
圖1 IMpower010（IB-IIIA期ITT人群）OS[8]
精準判定NSCLC分期
慎重選擇轉化手術及治療週期
隨著肺癌篩查意識的普及和CT在高風險人群中的廣泛應用，早期肺癌的檢出率逐漸提升[10]。精準診斷是治療的基礎，在檢出肺癌後應基於指南指導，結合支氣管鏡、PET、纖維支氣管鏡（EBAS）或縱膈鏡檢查結果對患者進行精準分期從而制定後續治療方案，使患者獲益最大化（圖2）[11]。
引言：在中國，肺癌的發病率和死亡率均居所有惡性腫瘤的首位，其中約85%的肺癌組織學分型為非小細胞肺癌（NSCLC）[1]。Ⅰ期和Ⅱ期NSCLC定義為可切除疾病，但由於Ⅲ期NSCLC具有高度異質性，可切除的定義較為複雜。近年來，NSCLC的免疫治療發展迅速，在NSCLC圍手術期治療取得了突破性進展，助力潛在可切除的NSCLC患者提高可切除率，改善長期生存獲益。此次《醫師報》特別邀請寧波大學附屬人民醫院陳俊教授探討NSCLC圍手術期治療模式的精準選擇，並就如何幫助患者實現最大獲益分享經驗。
圍手術期免疫治療獲益顯著
突變人群的最佳新輔助方案仍待探尋
圍手術期免疫治療已成為NSCLC當前標準治療模式，臨床中開展新輔助化療聯合免疫治療前會優選最獲益的人群，包括基因不突變、臨床分期Ⅲ期且一般情況良好的人群和程式性死亡配體-1（PD-L1）高表達的人群。NSCLC圍手術期免疫治療最早的臨床研究為CheckMate159研究[2]，該研究是評估新輔助免疫單藥治療NSCLC安全性和可行性的首批試點研究之一，截至今年已至少有包括CheckMate816[3]、KEYNOTE-671[4]及Neotorch[5]等在內的6項大型Ⅲ期臨床研究證實了圍手術期應用免疫治療可有效改善患者的無事件生存期（EFS）及病理緩解率（PCR），有提高患者生存獲益的趨勢。研究發現，Ⅲ期患者較Ⅱ期患者獲益更為明顯，PD-L1表達高的患者較PD-L1表達低的患者獲益更大，而基因突變人群圍手術期是否也合適接受免疫治療仍尚存爭議。
多項圍手術期免疫治療Ⅲ期臨床研究中對入組患者的驅動基因狀態要求存在差異，CheckMate816、CheckMate77T[6]、RATIONALE-315和Neotorch研究納入人群為表皮生長因子受體（EGFR）/間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的NSCLC患者，而KEYNOTE-671和AEGEAN研究納入了部分EGFR突變或ALK易位的患者。KEYNOTE-671和AEGEAN研究進一步分析了EGFR突變陽性接受圍手術期免疫治療的EFS獲益，但結果並不一致[7]。因此對於EGFR突變陽性人群的最佳新輔助治療方案的選擇仍需更多研究進行深入探索。
合理選擇圍手術期聯合治療方案
助力患者實現最大獲益
新輔助治療追求的是縮瘤率，化療聯合免疫治療可實現更高有效率，使患者在術前成功縮瘤，減輕手術負擔，更大程度殺傷腫瘤細胞。目前圍手術期首選聯合治療模式，聯合治療優於單藥治療，單藥治療是部分高表達人群的選擇策略之一。圍手術期免疫治療包括術前新輔助免疫治療、術後輔助免疫治療、新輔助+輔助免疫全程治療。
在臨床實踐中，三種圍手術期免疫治療模式如何選擇是臨床醫生十分關注的問題。圍術期免疫治療的最終目的是提高可手術患者的生存期，對這幾項III期研究OS資料進行間接的比較，結果發現在新輔助+輔助免疫治療模式中，KEYNOTE-671研究和NeoTorch研究HR值分別為0.73（95%CI：0.54-0.99）和0.62（95%CI：0.381-0.999）；在新輔助免疫治療模式中，CheckMate-816研究HR值為0.62（95%CI：0.36-1.05）；而在輔助免疫治療模式中，IMpower010（IB-IIIA期ITT人群）（圖1）和KEYNOTE-091研究的HR值分別為HR=0.995（95%CI：0.78-1.28）和0.87（95%CI：0.67-1.15）[8,9]，就目前已經公佈資料的圍手術期結果來看，新輔助免疫治療的獲益程度要顯著優於輔助免疫治療。
圖1 IMpower010（IB-IIIA期ITT人群）OS[8]
精準判定NSCLC分期
慎重選擇轉化手術及治療週期
隨著肺癌篩查意識的普及和CT在高風險人群中的廣泛應用，早期肺癌的檢出率逐漸提升[10]。精準診斷是治療的基礎，在檢出肺癌後應基於指南指導，結合支氣管鏡、PET、纖維支氣管鏡（EBAS）或縱膈鏡檢查結果對患者進行精準分期從而制定後續治療方案，使患者獲益最大化（圖2）[11]。
