最新資料顯示，我國新發肺癌約82萬例/年，死亡71萬例/年，新發及死亡人數均居惡性腫瘤之首[1]。其中，非小細胞肺癌（NSCLC）佔肺癌患者的80%以上[2]。近年來，隨著醫療水平的提高，早期和區域性晚期NSCLC患者的5年總生存（OS）率顯著提升[3]，而靶向治療、免疫治療等全身圍術期治療有望進一步改善患者生存。此次《醫師報》特別邀請到貴州省人民醫院腫瘤科張瑜教授聚焦靶向治療和免疫治療，分享早期和區域性晚期NSCLC的圍術期全身治療進展。
發病率與致死率居高不下，診療困境急需解決
吸菸是公認的肺癌致病因素[4]，吸菸人群罹患肺癌的風險顯著較高。此外，空氣汙染、肺癌家族史、肺部慢性疾病（如慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、肺結核、肺炎、哮喘等）均會增加罹患NSCLC的風險。由於當前社會菸草的消費仍不斷增加，空氣汙染、人口老齡化的狀況也在不斷持續，因此肺癌發病率居高不下。
NSCLC早期症狀不明顯，多數患者就診時已處於肺癌晚期，常錯過最佳根治性手術治療時機，因而NSCLC的生存率較低。臨床研究顯示，早期診斷可顯著提高肺癌患者預後生存，Ⅰ期患者術後5年生存率可達77%~92%，而ⅢA-ⅣA期患者僅為10%~36%，5年生存率存在顯著差異[5]。因此，提高肺癌生存率的關鍵在於早期發現和早診早治。
對於可手術的NSCLC患者，在術後達到R0清除後，仍可能存在隱匿性轉移及非區域性的胸腔內轉移影響預後。對於區域性晚期患者，由於其分期複雜且異質性強，臨床治療難度相應增加，多數區域性晚期NSCLC患者確診時已失去最佳手術治療機會，即便接受規範的同步放化療仍會面臨復發，5年生存率僅為15%~25%[6]。因此，單純的手術無法完全解決所有問題，需與化療、放療、靶向治療、免疫治療等結合進行綜合治療。當前外科手術切除輔以圍手術期綜合治療成為早中期NSCLC的主要治療手段，也是目前臨床治癒肺癌的重要方法。
圍手術期治療蒸蒸日上，安全有效前景可期
早期和區域性晚期NSCLC的圍術期綜合治療不可或缺，其中靶向治療和免疫治療都是研究熱點。
對於表皮生長因子受體（EFGR）突變NSCLC靶向治療，研究主要集中於三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。ADAURA研究顯示，在全體NSCLC人群(ⅠB-ⅢA期）中，三代TKI奧希替尼組和安慰劑組的5年OS率分別為88%和78%（HR=0.49，P＜0.0001）（圖2）[7]。奧希替尼輔助治療不僅帶來無病生存期（DFS）獲益，轉化為OS獲益，還可更好控制中樞神經系統遠處轉移復發[8]。
圖1 奧希替尼組和安慰劑組患者的5年OS[7]
對於靶向治療的研究還涉及輔助治療時長、靶向治療新輔助靶向治療等。研究表明三代EGFR TKI輔助治療可延長治療時間，提高DFS獲益[9]。ADAURA研究進一步探索了ⅠB期患者中靶向治療的作用，結果顯示術後單獨使用奧希替尼靶向治療ⅠB期NSCLC具有顯著DFS獲益（HR=0.38,95%CI:0.15～0.88)[10]。此外，研究提示在接受輔助化療（DFS HR=0.16，95%CI：0.10-0.26）和未接受輔助化療的患者（HR=0.23，95%CI：0.13-0.40）中，與安慰劑相比，奧西替尼的DFS獲益更大（圖2）[10]。當前EGFR突變陽性NSCLC新輔助治療的研究提示，EGFR TKI初顯療效獲益，但主要病理緩解（MPR）和病理學完全緩解（pCR）仍需提高[11]。
圖2 在接受輔助化療和未接受輔助化療的患者中安慰劑與奧西替尼的DFS獲益[10]
免疫治療亦是早中期NSCLC圍術期綜合治療的一種選擇策略，圍術期“夾心餅”模式（術前術後都進行免疫治療）的循證證據正日益豐富。今年ESMO大會公佈了Checkmate-77T(CM-77T)[12]和Keynote-671(KN-671) [13]研究的最新資料，證實“夾心餅”模式免疫治療使更多可手術NSCLC患者降低復發風險，延長生存期。CM-77T研究結果顯示，總體人群中pCR率為25.3%，納武利尤單抗+化療組相比化療+安慰劑組可降低42%的疾病進展或復發或死亡風險，無事件生存（EFS）的HR為0.58。另一項“夾心餅”治療模式KN-671研究的免疫治療藥物為帕博利珠單抗，再次證實“夾心餅“治療模式可改善EFS（HR=0.59）及OS（HR=0.72），降低了28%的患者死亡風險。但在NSCLC免疫新輔助治療中，替代指標（pCR/MPR和EFS/DFS）與OS獲益的關係尚需前瞻性研究驗證。
多學科協作推進診療全面創新，三級預防保障全人群生命健康
早期NSCLC需以“治癒”為目的，站在多學科的角度多點創新，系統性解決在早期NSCLC“篩、診、療”一體化層面上影響生存的阻礙，例如基因組學生物標誌物在風險分層、篩查與治療決議計劃上的多點聯動，為患者帶來更長久、更可靠的生存獲益，爭取加速實現健康中國“癌症5年OS提高15%”的目標。期待未來能在精準的生物靶點支援下，進一步最佳化圍術期靶向、免疫治療的藥物或非藥物方案、明確可靠的治療終點、細化不同人群的最優路徑，最終達成早期NSCLC“可治癒”的目標。
NSCLC防治還需重視三級預防措施。一級預防，指健康人群應該嚴格戒菸，同時避免被動吸菸，儘量不要長期接觸石棉、砷、鎳等致癌物質；二級預防，指有吸菸史、反覆出現肺部慢病疾病等人群應該定期進行肺癌篩查，以便早發現、早診斷和早治療；三級預防，指確診NSCLC的患者應該積極治療，降低疾病復發轉移風險和併發症機率，爭取早期治癒。
張瑜教授總結
靶向治療和免疫治療推動形成早期和區域性晚期NSCLC治療新格局，對於可手術的NSCLC而言，圍術期治療未來重要研究方向應為更有效地降低術後復發轉移率，進而實現真正意義上的肺癌早期治癒。隨著研究不斷深入，圍術期肺癌靶向和免疫治療優勢明顯，有望為早期和區域性晚期肺癌患者帶來新希望。
專家簡介
張瑜 教授
貴州省人民醫院腫瘤科，科副主任
主任醫師、博士、碩士生導師
國家公派留學生（聯合培養博士、美國）
國家自然科學基金、國家科技部專案，評審專家
中國人體健康科技促進會立體定向放射外科專委會，常務委員中國臨床腫瘤學會，青年委員（CSCO-YOUNG）
貴州省腫瘤性疾病質量控制中心，副主任委員
貴州省中西醫結合學會腫瘤專業委員會，副主任委員
西部放射治療協會放射免疫專業委員會，常務委員
四川省腫瘤學會基因與免疫細胞治療專業委員會，特聘常務委員
貴州省“優秀青年科技人才”、貴州省青年科技獎、貴州省“百優醫生”
獲“貴州省科技進步獎“、“貴州省醫學科技獎” 3 項
主持國家自然科學基金、國家重點研發計劃子課題 4 項
《Malignancy Spectrum》第一屆編委、《Journal of Translational Internal Medicine》青年編委
參考文獻（向上滑動檢視）：
[1] 虞思來,倪建佼,朱正飛.免疫治療時代不可手術區域性晚期非小細胞肺癌的治療:現狀與展望[J].中國癌症雜誌,2022,32(06):487-498.
[2] Siegel RL,Miller KD,Jemal A.Cancer statistics,2019[J].CACancer J Clin,2019,69:7-34.
[3] Sun D, Hu J, Li X, et al. Real-world surgical treatment patterns and clinical outcomes in patients with stages IA-IIIA non-small cell lung cancer: a retrospective multicentric observational study involving 11,958 patients[J]. J Cancer Res Clin Oncol. 2023;149(11):8213-8223.
[4] 確診肺癌後戒菸降低肺癌進展和死亡率風險[J].中華醫學雜誌,2022,102(24):1858-1858.
[5] 中華醫學會呼吸病學分會. 早期肺癌診斷中國專家共識（2023年版）[J].中華結核和呼吸雜誌, 2023, 46(1) : 1-18.
[6] 閆蘭芳,武雲.區域性晚期非小細胞肺癌治療現狀及展望[J].癌症進展, 2021, 19(19):5.
[7] Tsuboi M, Herbst RS, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC[J]. N Engl J Med. 2023;389(2):137-147.
[8] Herbst RS, Wu YL, John T, et al. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial[J]. 2023 Aug 1;41(22):3877]. J Clin Oncol. 2023;41(10):1830-1840.
[9] He J, Su C, Liang W, et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II-IIIA EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (EVIDENCE): a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Respir Med. 2021;9(9):1021-1029.
[10] Wu YL, John T, Grohe C, et al. Postoperative Chemotherapy Use and Outcomes From ADAURA:Osimertinib as Adjuvant Therapy for Resected EGFR-Mutated NSCLC[J]. J Thorac Oncol. 2022,17(3):423-433.
[11] Lv C, Fang W, Wu N, et al. Osimertinib as neoadjuvant therapy in patients with EGFR-mutant resectable stage II-IIIB lung adenocarcinoma (NEOS): A multicenter, single-arm, open-label phase 2b trial[J]. Lung Cancer. 2023;178:151-156.
[12] T. Cascone, M.M. Awad, J.D. Spicer, et al. CheckMate 77T: Phase III study comparing neoadjuvant nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs neoadjuvant placebo plus chemo followed by surgery and adjuvant NIVO or placebo for previously untreated, resectable stage II–IIIb NSCLC. 2023 ESMO. LBA1.
[13] J.D. Spicer, S. Gao, M. Liberman, et al. Overall survival in the KEYNOTE-671 study of perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer (NSCLC). 2023 ESMO. LBA56.
最新資料顯示，我國新發肺癌約82萬例/年，死亡71萬例/年，新發及死亡人數均居惡性腫瘤之首[1]。其中，非小細胞肺癌（NSCLC）佔肺癌患者的80%以上[2]。近年來，隨著醫療水平的提高，早期和區域性晚期NSCLC患者的5年總生存（OS）率顯著提升[3]，而靶向治療、免疫治療等全身圍術期治療有望進一步改善患者生存。此次《醫師報》特別邀請到貴州省人民醫院腫瘤科張瑜教授聚焦靶向治療和免疫治療，分享早期和區域性晚期NSCLC的圍術期全身治療進展。
發病率與致死率居高不下，診療困境急需解決
吸菸是公認的肺癌致病因素[4]，吸菸人群罹患肺癌的風險顯著較高。此外，空氣汙染、肺癌家族史、肺部慢性疾病（如慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、肺結核、肺炎、哮喘等）均會增加罹患NSCLC的風險。由於當前社會菸草的消費仍不斷增加，空氣汙染、人口老齡化的狀況也在不斷持續，因此肺癌發病率居高不下。
NSCLC早期症狀不明顯，多數患者就診時已處於肺癌晚期，常錯過最佳根治性手術治療時機，因而NSCLC的生存率較低。臨床研究顯示，早期診斷可顯著提高肺癌患者預後生存，Ⅰ期患者術後5年生存率可達77%~92%，而ⅢA-ⅣA期患者僅為10%~36%，5年生存率存在顯著差異[5]。因此，提高肺癌生存率的關鍵在於早期發現和早診早治。
對於可手術的NSCLC患者，在術後達到R0清除後，仍可能存在隱匿性轉移及非區域性的胸腔內轉移影響預後。對於區域性晚期患者，由於其分期複雜且異質性強，臨床治療難度相應增加，多數區域性晚期NSCLC患者確診時已失去最佳手術治療機會，即便接受規範的同步放化療仍會面臨復發，5年生存率僅為15%~25%[6]。因此，單純的手術無法完全解決所有問題，需與化療、放療、靶向治療、免疫治療等結合進行綜合治療。當前外科手術切除輔以圍手術期綜合治療成為早中期NSCLC的主要治療手段，也是目前臨床治癒肺癌的重要方法。
圍手術期治療蒸蒸日上，安全有效前景可期
早期和區域性晚期NSCLC的圍術期綜合治療不可或缺，其中靶向治療和免疫治療都是研究熱點。
對於表皮生長因子受體（EFGR）突變NSCLC靶向治療，研究主要集中於三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。ADAURA研究顯示，在全體NSCLC人群(ⅠB-ⅢA期）中，三代TKI奧希替尼組和安慰劑組的5年OS率分別為88%和78%（HR=0.49，P＜0.0001）（圖2）[7]。奧希替尼輔助治療不僅帶來無病生存期（DFS）獲益，轉化為OS獲益，還可更好控制中樞神經系統遠處轉移復發[8]。
圖1 奧希替尼組和安慰劑組患者的5年OS[7]
對於靶向治療的研究還涉及輔助治療時長、靶向治療新輔助靶向治療等。研究表明三代EGFR TKI輔助治療可延長治療時間，提高DFS獲益[9]。ADAURA研究進一步探索了ⅠB期患者中靶向治療的作用，結果顯示術後單獨使用奧希替尼靶向治療ⅠB期NSCLC具有顯著DFS獲益（HR=0.38,95%CI:0.15～0.88)[10]。此外，研究提示在接受輔助化療（DFS HR=0.16，95%CI：0.10-0.26）和未接受輔助化療的患者（HR=0.23，95%CI：0.13-0.40）中，與安慰劑相比，奧西替尼的DFS獲益更大（圖2）[10]。當前EGFR突變陽性NSCLC新輔助治療的研究提示，EGFR TKI初顯療效獲益，但主要病理緩解（MPR）和病理學完全緩解（pCR）仍需提高[11]。
最新資料顯示，我國新發肺癌約82萬例/年，死亡71萬例/年，新發及死亡人數均居惡性腫瘤之首[1]。其中，非小細胞肺癌（NSCLC）佔肺癌患者的80%以上[2]。近年來，隨著醫療水平的提高，早期和區域性晚期NSCLC患者的5年總生存（OS）率顯著提升[3]，而靶向治療、免疫治療等全身圍術期治療有望進一步改善患者生存。此次《醫師報》特別邀請到貴州省人民醫院腫瘤科張瑜教授聚焦靶向治療和免疫治療，分享早期和區域性晚期NSCLC的圍術期全身治療進展。
發病率與致死率居高不下，診療困境急需解決
吸菸是公認的肺癌致病因素[4]，吸菸人群罹患肺癌的風險顯著較高。此外，空氣汙染、肺癌家族史、肺部慢性疾病（如慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、肺結核、肺炎、哮喘等）均會增加罹患NSCLC的風險。由於當前社會菸草的消費仍不斷增加，空氣汙染、人口老齡化的狀況也在不斷持續，因此肺癌發病率居高不下。
NSCLC早期症狀不明顯，多數患者就診時已處於肺癌晚期，常錯過最佳根治性手術治療時機，因而NSCLC的生存率較低。臨床研究顯示，早期診斷可顯著提高肺癌患者預後生存，Ⅰ期患者術後5年生存率可達77%~92%，而ⅢA-ⅣA期患者僅為10%~36%，5年生存率存在顯著差異[5]。因此，提高肺癌生存率的關鍵在於早期發現和早診早治。
對於可手術的NSCLC患者，在術後達到R0清除後，仍可能存在隱匿性轉移及非區域性的胸腔內轉移影響預後。對於區域性晚期患者，由於其分期複雜且異質性強，臨床治療難度相應增加，多數區域性晚期NSCLC患者確診時已失去最佳手術治療機會，即便接受規範的同步放化療仍會面臨復發，5年生存率僅為15%~25%[6]。因此，單純的手術無法完全解決所有問題，需與化療、放療、靶向治療、免疫治療等結合進行綜合治療。當前外科手術切除輔以圍手術期綜合治療成為早中期NSCLC的主要治療手段，也是目前臨床治癒肺癌的重要方法。
圍手術期治療蒸蒸日上，安全有效前景可期
早期和區域性晚期NSCLC的圍術期綜合治療不可或缺，其中靶向治療和免疫治療都是研究熱點。
對於表皮生長因子受體（EFGR）突變NSCLC靶向治療，研究主要集中於三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。ADAURA研究顯示，在全體NSCLC人群(ⅠB-ⅢA期）中，三代TKI奧希替尼組和安慰劑組的5年OS率分別為88%和78%（HR=0.49，P＜0.0001）（圖2）[7]。奧希替尼輔助治療不僅帶來無病生存期（DFS）獲益，轉化為OS獲益，還可更好控制中樞神經系統遠處轉移復發[8]。
圖1 奧希替尼組和安慰劑組患者的5年OS[7]
對於靶向治療的研究還涉及輔助治療時長、靶向治療新輔助靶向治療等。研究表明三代EGFR TKI輔助治療可延長治療時間，提高DFS獲益[9]。ADAURA研究進一步探索了ⅠB期患者中靶向治療的作用，結果顯示術後單獨使用奧希替尼靶向治療ⅠB期NSCLC具有顯著DFS獲益（HR=0.38,95%CI:0.15～0.88)[10]。此外，研究提示在接受輔助化療（DFS HR=0.16，95%CI：0.10-0.26）和未接受輔助化療的患者（HR=0.23，95%CI：0.13-0.40）中，與安慰劑相比，奧西替尼的DFS獲益更大（圖2）[10]。當前EGFR突變陽性NSCLC新輔助治療的研究提示，EGFR TKI初顯療效獲益，但主要病理緩解（MPR）和病理學完全緩解（pCR）仍需提高[11]。
