以例說“法”| 孫子淵教授：CDK4/6抑制劑治療HR陽性晚期乳腺癌患者，進展後怎麼辦？一例患者治療帶來的啟示

來源：小飛人 釋出時間：2024-01-26 10:04

2020年乳腺癌新增患者數達226萬，發病人數居腫瘤首位[1]，隨著早發現和早診早治診療方式的推廣以及新型藥物及手術方式的不斷研發和出現，乳腺癌的5年生存率從75.9%上升至83.2%[2]。對於HR陽性晚期乳腺癌過去作為首選的包含蒽環類、紫衫類等化療方案，逐漸被CDK4/6抑制劑聯合芳香化酶抑制劑（AI）等副作用更小、療效更優的治療方式所取代。本期《醫師報》特別邀請山東省中醫院乳腺甲狀腺外科孫子淵教授和陳翰翰醫師分享一例乳腺癌診療經過，為臨床綜合診療提供參考。

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陳翰翰：

HR陽性晚期乳腺癌

個體化治療病例一則

患者女，43歲，2022年4月因右乳腫塊3年，增大1年就診于山東省中醫院。乳腺彩超示：右乳外上近腋窩27.9*33.3mm低迴聲、16.2*24.6mm低迴聲，均欠規則，界欠清，回聲欠均勻，呈蟹足樣改變，周邊結構扭曲。右腋下探及多個淋巴結，大者:19.8*28.3mm，16.4*25.2mm，皮髓分界不清。進一步行乳腺鉬靶示：右乳外上腫塊，伴有右腋窩多發的腫大淋巴結互相融合(圖1)。乳腺核磁：右側乳腺外上象限腫塊，考慮乳腺Ca，擬BI-RADS 5類（圖2）; 右腋窩多發腫大淋巴結，考慮轉移瘤；胸骨、雙側肋骨骨質異常訊號，結合病史考慮轉移瘤；顱骨、雙側下頜骨多發異常訊號，結合病史考慮轉移瘤。

圖1 乳腺鉬靶右乳外上腫塊，伴右腋窩多發的腫大淋巴結互相融合

圖2乳腺核磁：右乳外上象限腫塊，考慮乳腺Ca，; 右腋窩多發腫大淋巴結

2022-04-09行胸部CT示：胸骨、雙側肋骨骨質異常訊號，結合病史考慮轉移瘤;

顱骨、雙側下頜骨多發異常訊號，結合病史考慮轉移瘤。

2022-04-14行空心針穿刺病理示：(右乳外上1、右乳外上2)乳腺浸潤性導管癌Ⅱ級，腋窩淋巴結查見轉移癌。

免疫組化：(右乳外上1)：雌激素受體(ER)(2+80%)，孕激素受體(PR)(+20%)，人表皮生長因子2（Her-20），Ki67(+) 30%；(右乳外上2)：ER(2+ 90%)，PR(+ 10%)，Her-2(0)，Ki67(+)20%。

初步診斷：右乳腺癌（T2N2M1，Ⅳ期，Lumianl B型）伴肺、骨轉移(胸骨、肋骨、顱骨、胸腰骶椎、髂骨)。

治療方案：綜合評估患者情況並與患者充分溝通後，選擇解救化療方案（TEC）6週期（環磷醯胺1.0g，多美素50mg，白蛋白紫杉醇0.4g），聯合卵巢功能抑制和抗骨轉移治療。4週期後複查乳腺核磁、乳腺鉬靶等可見結節明顯縮小（圖3）。6週期TEC方案後綜合考慮調整治療方案，根據指南[5]推薦“CDK4/6抑制劑”為HR+/HER2-晚期乳腺癌一線治療推薦方案，行4週期達爾西利聯合AI維持治療，4週期後複查B超示：腫瘤有增大趨勢(圖4)。鉬靶示：較2022-09-15腫瘤有所增大。複查CT示：乳腺及肺部結節未有明顯變化。

圖3四周期TEC方案後複查乳腺核磁、乳腺鉬靶等可見結節明顯縮小

圖4複查腫瘤有增大趨勢

CDK4/6抑制劑進展後，根據CSCO2023指南可考慮另一種CDK4/6抑制劑+內分泌或者其他靶向藥物（如依維莫司、西達本胺、阿培利司）+內分泌藥物，與患者溝通後，更換內分泌治療方案為哌柏西利聯合氟維司群。治療4週期後患者複查核磁示：多處結節均明顯縮小(圖5)，肺轉移不亂，患者病情得到有效控制。

圖5四周期哌柏西利聯合氟維司群后病灶較前明顯縮小

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孫子淵教授點評

1、CDK4/6抑制劑對於HR陽性晚期乳腺癌獲益顯著，CDK4/6抑制劑失敗後的後線選擇存在難題。

ESMO和CSCO 2021版指南均指出，對於HR陽性晚期乳腺癌解救治療，首選治療方案以CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療為主，但對於內臟危象患者或多線內分泌治療後耐藥的患者[3]應首選化療。既往的臨床實踐中，首選化療序貫內分泌治療的比率高達70%[4]。一項來自真實世界多中心、非干涉干與性、回顧性研究結果顯示[7]，接受化療聯合內分泌維持治療患者的中位PFS時間顯著延長(18.69 vs.10.48個月)，在多因素分析未觀察到單獨內分泌治療組和單獨化療組的PFS差異。本例患者臨床出於快速縮瘤減負的考慮，治療中首選瞭解救化療，臨床療效達到PR，之後轉行了CDK4/6抑制劑聯合AI的內分泌治療。

HR陽性乳腺癌晚期一線內分泌治療，在PALOMA-2研究中，哌柏西利聯合來曲唑中位PFS達到了27.6個月，OS也達到了53.9個月。PALOMA-3研究中，哌柏西利聯合氟維司群對既往AI或TAM治療失敗的HR陽性晚期乳腺癌，PFS有顯著提升，中位OS達到34.9個月，對內分泌治療敏感者獲益更顯著，哌柏西利聯合氟維司群可降低死亡風險19.4%。在DAWNA-2研究中，達爾西利聯合AI對HR陽性晚期乳腺癌患者一線治療PFS突破了30個月。

本例患者，經初始化療6週期後達到PR，顯著的縮瘤效果增加了患者的治療決心信念，但遠期生存的獲益更多的取決於後繼的內分泌維持治療。後續選擇達爾西利聯合AI，經過四周期治療後評價為PD。因此面臨一線CDK4/6抑制劑治療失敗後的後線選擇。無論更換另外一種CDK4/6抑制劑、其他靶向藥物或者化療、臨床試驗等，都存在療效欠佳、循證醫學證據不足等問題。

MAINTAIN研究中，既往接受AI或氟維司群聯合哌柏西利治療進展後，更換內分泌治療聯合瑞博西利，中位PFS有2.8個月的獲益。這樣的研究結果支援CDK4/6抑制劑失敗後的換藥策略。但不同CDK4/6抑制劑的使用順序、是否可以互換等問題，目前尚缺乏充分證據。

本例患者中，在達爾西利聯合AI進展後，更換為哌柏西利聯合氟維司群，四周期治療後，病情得到有效控制，為臨床實踐中,CDK4/6抑制劑的換藥策略，提供了一個新的思路和成功個例，為此類患者提供了新的治療選擇。

2、定製個體化治療，綜合選擇最佳手術時機

對於晚期乳腺癌手術可行性及時機選擇[9-10]，目前仍缺乏多中心隨機對照研究。Ⅳ期乳腺癌整體治療應以全身治療為主，在減輕症狀和儘量提高生活質量的前提下，儘可能延長生存。因此臨床為患者制定個體化治療時，需在全身治療有效或穩定的前提下，考慮區域性治療介入以提高患者獲益。本病例患者經過前期化療和內分泌治療後處於降期階段，此時區域性腫瘤負荷較小，對日常生活質量影響較小，因此區域性手術治療需求並不迫切，故以全身維持治療為主。若後期患者出現腫瘤區域性進展，則在全身穩定的情況下，可考慮區域性手術治療介入。

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孫子淵教授總結

雖然臨床始終強調早發現早診早治，然而初診晚期乳腺癌的患者仍不少見。對於此類患者，臨床應基於指南意見進行規範化治療，並根據病情變化定製個體化治療方案，綜合考慮後最佳化治療策略以延長患者生存時間。隨著研究的不斷深入，CDK4/6抑制劑為晚期HR陽性乳腺癌患者帶來治療新希望，期待未來能有更多進展為患者提供更有效方案，助力患者行穩致遠。

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