複合型小細胞肺癌由小細胞肺癌成分和非小細胞肺癌成分（鱗狀細胞癌、大細胞神經內分泌瘤、腺癌、纖維肉瘤、平滑肌瘤等）相混合而成。據報道，複合型小細胞肺癌的發病率佔小細胞肺癌的2%~24%。由於其臨床症狀及影像學特徵並無特異性，主要透過病理學診斷確診，因而其標本採集量及完整性對診斷至關重要[1]，目前免疫治療可明顯改善肺癌預後，且鞏固治療相對安全[2]。本期《醫師報》特別邀請河北醫科大學第一醫院趙敏教授和朱玲玲醫師結合一例複合型小細胞肺癌病例，探討複合型小細胞肺癌的病理學診斷及綜合治療。
1
朱玲玲醫師：
複合型小細胞肺癌病例一則
患者男，60歲，主因間斷咳嗽伴右側肩背部痛苦悲傷1個月。於2018-09-03收治入院。胸部CT示“右肺上葉佔位，大小約11.2cm*6cm，縱隔多發腫大淋巴結”。氣管鏡檢查示“左右主支氣管外壓性狹窄，各葉段支氣管管口通暢”。隆突外腫物TBNA結果：低分化腺癌。免疫組化：CK(+)、TTF-1(+)、NapsinA(部分+)、CgA(-)、Syn(-)、CD56(灶性+)、P63(-)、P40(-)、Calretinin(-)、Ki-67(60%+)。頭顱強化MRI、上腹CT、骨ECT未見異常。穿刺組織基因檢測：EGFR基因檢測無突變。腫瘤標記物：CEA 876.1ng/ml (0-5)，NSE45.78ng/ml (0-22)，SCC1.5ng/ml (0-1.5)，CYFRA21-1 23.8ng/ml(0-3.3)。既往體健，吸菸40年，約20支/日。
初步查體：
ECOG：1分，痛苦悲傷評分：7分。淺表淋巴結未觸及腫大，右肺呼吸音減低，心律規整，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。
初步診斷：
右肺上葉腺癌，侵及下葉、椎體，縱隔淋巴結轉移，T4N2M0，ⅢB期（8th AJCC）EGFR突變陰性。
診治經過：
入院後於2018-09-04培美曲塞+順鉑1週期，2018-10-1複查胸CT提示右肺上葉病變增大，大小約11.77cm×6.6cm。2018-10-10會診原病理切片：CgA(-)，CR(-)，P40(-)，NapSinA(-)，Ki67(約70%+)，TTF-1(+)，P63(-)，Syn(-)，CK(+)，CD56(灶+)。惡性腫瘤伴壞死，考慮小細胞癌。診斷：右肺上葉小細胞癌T4N2M0侷限期。行EP方案化療4週期，患者咳嗽及痛苦悲傷症狀好轉。
2018-12患者再次出現右側肩背部痛苦悲傷，評分7分，複查腫瘤標記物正常，胸CT提示右肺病變大小約9.09cm×4.18cm。行第2次肺穿刺活檢，病理：CD56(-)，TTF-1(+)，P40(-)，Vim(-)，NapsinA(+)，K67(>90%+)；（肺穿組織）低分化癌，結合免疫組化，考慮腺癌。診斷：複合型肺癌。
2019-01-29行同步放化療：EP+放療。放療劑量：CTV 59.92Gy/2.14Gy/28F， PTV 50.4Gy/1.8GY/28F。穿刺組織基因檢測肺癌相關驅動基因（EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、CMET、RET、HER2）均陰性。腫瘤突變負荷-高（TMB-H， 39.0Muts/Mb， 98%）。PD-L1免疫組化：PD-L1 TPS約90%。
於2019-4給予帕博利珠單抗（200mg）免疫治療至今。期間患者複查PET-CT：右肺近胸膜處軟組織伴輕度高代謝，右側第5/6後肋無代謝，符合肺癌肋骨受累治療後改變，左肺下葉多發無代謝微小結節，多考慮肺內良性淋巴結，縱隔稍高代謝淋巴結，部分鈣化，考慮炎性或治療後改變（圖1）。患者最終達臨床完全緩解。
圖1 患者療程中胸部CT表現
2
趙敏教授點評
1.審慎考慮病理學診斷，及時施行二次活檢
若肺癌療效不佳，需重新考慮腫瘤的病理學診斷，二次活檢不可或缺。治療過程中，由於異質性，腫瘤或可發生病理型別的轉化。因而需及時獲取病灶組織，行病理學檢查。
本例最初根據病理診斷結果，行肺腺癌的標準化療方案（培美曲塞聯合順鉑），療效不佳，可見肺部腫瘤增大。回顧其肺穿刺病理和腫瘤標記物見NapsinA、TTF-1（常為腺癌的標誌，然也可見於神經內分泌腫瘤）、CD56（最常用的神經內分泌腫瘤標誌物）均為陽性，NSE水平升高（常見於小細胞肺癌）（圖2）[3]。因此，病理科會診患者肺穿刺組織病理後，診斷其為小細胞肺癌。經4週期EP方案化療，肺部病變縮小，但複查胸CT示肺部仍有殘留病灶，同時患者再訴右側肩背部痛苦悲傷。為進一步明確診斷，行二次肺穿刺活檢，病理診斷為低分化腺癌。患者最終確定為複合型肺癌。
圖2 複合型小細胞肺癌腫瘤標誌物水平[3]
2.綜合治療根深柢固、免疫治療錦上添花
資料表明，抗PD-1/PD-L1免疫治療可改善肺癌預後，且鞏固治療相對安全，因而納入晚期NSCLC的一線治療、不可切除III期NSCLC同步放化療後鞏固治療。與歷史資料相比, LUN 14-179資料顯示此類患者（不可切除III期NSCLC患者同步放化療後使用帕博利珠單抗鞏固治療）的OS顯著延長[2]。而對於可手術切除的NSCLC，最新研究表明新輔助納武利尤單抗和阿特珠單抗[4]的主要病理緩解率分別達45%和21%，且不良反應可控，未增加手術死亡。
此例為複合型小細胞肺癌，含腺癌及小細胞肺癌成分且皆為區域性晚期，在綜合治療的前提下，予同步放化療，同時基於PACIFIC和LUN 14-179研究的資料，予PD-1/PD-L1抑制劑的免疫治療進行鞏固，方達完全緩解。當前按免疫治療用藥時長尚無定論，仍需參考患者多方面評估結果及更多的資料。
3
總結
本病例是一例複合型肺癌的疑難案例，患者從初診右肺上葉腺癌ⅢB期開始行肺腺癌的標準化療方案，療效不佳，遂回顧其肺穿刺病理和腫瘤標記物，診斷為小細胞肺癌，有效後症狀再次加重，再取二次活檢，最終確診為複合型小細胞肺癌，予同步放化療及免疫鞏固治療相結合的綜合治療，終達完全緩解。臨床診療時需充分考慮病理學型別，必要時進行二次活檢明確診斷，避免誤治延緩病情。此外應選擇合適治療方案，綜合治療提高患者獲益。
專家簡介
趙敏 教授
醫學博士，碩導，河北醫科大學第一醫院腫瘤一科（胸部腫瘤科）主任
河北省女醫師協會放射腫瘤專業委員會副主任委員
河北省呼吸與健康學會精準醫學專業委員會候任主委
河北省預防醫學會胸部腫瘤早期篩查與防治專業委員會副主任委員
美國METHODIST醫院和MD安德森腫瘤醫院學習
中國研究型醫院精準醫學與腫瘤MDT專業委員會常委
華人放射治療腫瘤學協作組常委
河北省醫學會放射腫瘤學分會常務委員
河北省抗癌協會腫瘤內科專業委員會常委
河北省抗癌協會生物治療專業委員會常委
專家簡介
朱玲玲 教授
河北醫科大學第一醫院腫瘤科主治醫師
醫學碩士
擅長腫瘤的診斷和鑑別診斷，能夠完成腫瘤的放化療、免疫治療、靶向治療等精準治療方案的制定和實施。
參考文獻：（滑動檢視）
[1] 高冠斌,姚兵,李勇,等. 複合型小細胞肺癌的診斷及治療方法[J]. 海南醫學,2019,30(17):a)2285-2289.
[2] 孫鳳環,楊潔,葛韜,等. 新輔助抗PD-1免疫治療聯合化療後手術治療ⅢA期非小細胞肺癌臨床分析[J]. 中華胸心血管外科雜誌,2021,37(9):516-520.
[3] 刁文雅,陳辰,吳麗麗,等. 49例複合型小細胞肺癌臨床病理特徵及預後分析[J]. 臨床肺科雜誌,2023,28(4):535-540.
[4] RuschVW, WistubaI, KrisM, et al. Neoadjuvant atezolizumab in resectable non-small cell lung cancer(NSCLC): initial results from a multicenter study(LCMC3) [C]. ASCO. a)2018.
複合型小細胞肺癌由小細胞肺癌成分和非小細胞肺癌成分（鱗狀細胞癌、大細胞神經內分泌瘤、腺癌、纖維肉瘤、平滑肌瘤等）相混合而成。據報道，複合型小細胞肺癌的發病率佔小細胞肺癌的2%~24%。由於其臨床症狀及影像學特徵並無特異性，主要透過病理學診斷確診，因而其標本採集量及完整性對診斷至關重要[1]，目前免疫治療可明顯改善肺癌預後，且鞏固治療相對安全[2]。本期《醫師報》特別邀請河北醫科大學第一醫院趙敏教授和朱玲玲醫師結合一例複合型小細胞肺癌病例，探討複合型小細胞肺癌的病理學診斷及綜合治療。
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朱玲玲醫師：
複合型小細胞肺癌病例一則
患者男，60歲，主因間斷咳嗽伴右側肩背部痛苦悲傷1個月。於2018-09-03收治入院。胸部CT示“右肺上葉佔位，大小約11.2cm*6cm，縱隔多發腫大淋巴結”。氣管鏡檢查示“左右主支氣管外壓性狹窄，各葉段支氣管管口通暢”。隆突外腫物TBNA結果：低分化腺癌。免疫組化：CK(+)、TTF-1(+)、NapsinA(部分+)、CgA(-)、Syn(-)、CD56(灶性+)、P63(-)、P40(-)、Calretinin(-)、Ki-67(60%+)。頭顱強化MRI、上腹CT、骨ECT未見異常。穿刺組織基因檢測：EGFR基因檢測無突變。腫瘤標記物：CEA 876.1ng/ml (0-5)，NSE45.78ng/ml (0-22)，SCC1.5ng/ml (0-1.5)，CYFRA21-1 23.8ng/ml(0-3.3)。既往體健，吸菸40年，約20支/日。
初步查體：
ECOG：1分，痛苦悲傷評分：7分。淺表淋巴結未觸及腫大，右肺呼吸音減低，心律規整，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。
初步診斷：
右肺上葉腺癌，侵及下葉、椎體，縱隔淋巴結轉移，T4N2M0，ⅢB期（8th AJCC）EGFR突變陰性。
診治經過：
入院後於2018-09-04培美曲塞+順鉑1週期，2018-10-1複查胸CT提示右肺上葉病變增大，大小約11.77cm×6.6cm。2018-10-10會診原病理切片：CgA(-)，CR(-)，P40(-)，NapSinA(-)，Ki67(約70%+)，TTF-1(+)，P63(-)，Syn(-)，CK(+)，CD56(灶+)。惡性腫瘤伴壞死，考慮小細胞癌。診斷：右肺上葉小細胞癌T4N2M0侷限期。行EP方案化療4週期，患者咳嗽及痛苦悲傷症狀好轉。
2018-12患者再次出現右側肩背部痛苦悲傷，評分7分，複查腫瘤標記物正常，胸CT提示右肺病變大小約9.09cm×4.18cm。行第2次肺穿刺活檢，病理：CD56(-)，TTF-1(+)，P40(-)，Vim(-)，NapsinA(+)，K67(>90%+)；（肺穿組織）低分化癌，結合免疫組化，考慮腺癌。診斷：複合型肺癌。
2019-01-29行同步放化療：EP+放療。放療劑量：CTV 59.92Gy/2.14Gy/28F， PTV 50.4Gy/1.8GY/28F。穿刺組織基因檢測肺癌相關驅動基因（EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、CMET、RET、HER2）均陰性。腫瘤突變負荷-高（TMB-H， 39.0Muts/Mb， 98%）。PD-L1免疫組化：PD-L1 TPS約90%。
於2019-4給予帕博利珠單抗（200mg）免疫治療至今。期間患者複查PET-CT：右肺近胸膜處軟組織伴輕度高代謝，右側第5/6後肋無代謝，符合肺癌肋骨受累治療後改變，左肺下葉多發無代謝微小結節，多考慮肺內良性淋巴結，縱隔稍高代謝淋巴結，部分鈣化，考慮炎性或治療後改變（圖1）。患者最終達臨床完全緩解。
圖1 患者療程中胸部CT表現
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趙敏教授點評
1.審慎考慮病理學診斷，及時施行二次活檢
若肺癌療效不佳，需重新考慮腫瘤的病理學診斷，二次活檢不可或缺。治療過程中，由於異質性，腫瘤或可發生病理型別的轉化。因而需及時獲取病灶組織，行病理學檢查。
本例最初根據病理診斷結果，行肺腺癌的標準化療方案（培美曲塞聯合順鉑），療效不佳，可見肺部腫瘤增大。回顧其肺穿刺病理和腫瘤標記物見NapsinA、TTF-1（常為腺癌的標誌，然也可見於神經內分泌腫瘤）、CD56（最常用的神經內分泌腫瘤標誌物）均為陽性，NSE水平升高（常見於小細胞肺癌）（圖2）[3]。因此，病理科會診患者肺穿刺組織病理後，診斷其為小細胞肺癌。經4週期EP方案化療，肺部病變縮小，但複查胸CT示肺部仍有殘留病灶，同時患者再訴右側肩背部痛苦悲傷。為進一步明確診斷，行二次肺穿刺活檢，病理診斷為低分化腺癌。患者最終確定為複合型肺癌。
