乳腺癌已超越肺癌成為全球患病率最高的惡性腫瘤，發展中國家乳腺癌患者的死亡率遠遠高於發達國家[1]。乳腺癌診斷前易早期發生遠處轉移，是導致不良預後的重要因素[2]。三陰型乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是指在病理檢查中雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）以及人表皮生長因子受體2（Her2）均為陰性的乳腺癌，約佔所有乳腺癌的10%-15%[3]。《醫師報》特別邀請浙江省腫瘤醫院陳道寶教授，竺美珍教授結合一例區域性晚期乳腺癌病例，探討TNBC的綜合治療的應對策略。
竺美珍教授：
一例區域性晚期乳腺癌的治療分享
患者女性，35歲，2021年9月28日因“發現右乳腫塊半年餘”入院，半年前患者無意間觸及右乳雞蛋大小無痛性腫塊，不伴其他異常不適，未予重視。半年來腫塊呈漸進性增大。婚育史：25歲結婚，育有1女，體健。其餘病史及家族史等無特殊。
01、體格檢查
雙乳外觀無異常。右乳外上近乳暈腺體內6×6cm大小腫塊，質硬界欠清，活動度一般，右腋窩一2×2cm大小腫大淋巴結，質硬界清，可活動。左乳、左腋窩、雙鎖骨上未捫及明顯異常。
02、輔助檢查
B超：右乳上方及外側不均質低迴聲團塊，較大的範圍約50×40×31 mm，形態不規則，邊界不清，BI-RADS分類4c類，右側腋窩可見數枚低迴聲結節，邊界欠清；MRI：右乳大片異常訊號影伴右側腋窩淋巴結增大，惡性腫瘤可能，BI-RADS：4。
病理：（右乳腫塊穿刺）乳腺浸潤性癌（Ⅱ級）；免疫組化：ER（-）、PR（-）、Her2（BC）（2+）、Ki-67（+，50%）、AR（++ ~ +++，30%）、ToPoⅡ（少量+）、P53（少量+）、P63（少量弱+）、P120catenin（+，胞漿），FISH陰性，浸潤性小葉癌可能；（右腋窩結節針吸）淋巴結轉移性癌。
03、初步診斷
右乳惡性腫瘤cT3N1M0 ⅢA 三陰型
04、治療
患者於2021年9月29日-2022年1月26日行劑量密集型ddEC×4-P×4方案新輔助化療：注射用鹽酸表柔比星100mg/m2+注射用環磷醯胺600mg/m2 2週一次；白蛋白紫杉醇260mg/m2 3週一次。化療前2周給予GnRHa以保護生育功能；每週期化療結束後24小時予以培非格司亭6 mg升白治療支援[4]。
圖1 患者新輔助化療期間的B超及MRI結果
新輔助化療結束後，RECIST療效評估為部分緩解。患者無保乳意願，要求全切+重建，於2022年2月16日行右乳癌改良根治術（留存乳頭乳暈複合體）+擴張器植入乳房重建術（假體待放療結束後6-12月再置換植入）。
05、術後病理
右乳癌新輔助化療後：（右側）乳腺外側象限浸潤性癌伴退變（結合免疫組化，考慮部分為浸潤性小葉癌，部分為浸潤性導管癌）；浸潤或轉移至（右腋窩）11/13個淋巴結。巨檢瘤床大小約5.0×4.5×3.5cm，腫瘤治療後彌散分佈，巨檢難以明確腫瘤範圍。
免疫組化：ER（導管癌++，約90%；小葉癌：-）、PR（導管癌+++，約90%；小葉癌：-）、Ki-67（+，熱點區約20%）、Her2（BC）（2+）、AR（++-+++，約90%）、E-cad（導管癌+；小葉癌-）、P120catenin（導管癌：膜+；小葉癌：漿+），FISH陰性；轉移淋巴結： ER（-）、PR（-）、Her2（BC）（2+）-FISH陰性。
06、術後診斷
右乳惡性腫瘤ypT2N3M0 ⅢC（浸潤性導管癌Luminal A；浸潤性小葉癌 三陰型）
07、術後綜合治療方案
放療；強化治療：卡培他濱；內分泌治療：OFS+AI；
放療後6-12月行假體置換（已於2023-1-11完成:擴張器取出，假體植入）；
術後門診隨訪，定期複查（目前病情不亂）
08、病例總結與思考
本例患者為育齡期女性，因“發現右乳腫塊半年餘”入院，輔助檢查示患者區域性腫瘤體積大，有淋巴結轉移，遠處轉移風險高。實施劑量密集型新輔助化療後，腫瘤負荷減少，療效評估為部分緩解。術後病理顯示原發腫瘤多灶殘留，異質成分複雜，腋窩淋巴結多發轉移，存在高復發轉移的風險。術前新輔助化療及卵巢功能保護，結合患者意願選擇手術方式：乳房全切+重建術式，術後行放療、強化治療，透過實施全病程管理，制定綜合治療策略，提高患者的遠期生存及生活質量。
陳道寶教授點評病例
一、乳腺癌易全身轉移致不良預後，綜合治療延長患者生存
近年來對乳腺癌生物學行為的深入研究證實，乳腺癌自發病開始即是一種全身性傾向疾病。乳腺癌易早期發生遠處轉移，需要全身與區域性治療聯合的綜合治療，以達到腫瘤的全面控制和消亡。乳腺癌綜合治療需評估腫瘤的大小、分期、分子型別等，考慮腫瘤異質性，結合患者意願，實施個性化精準治療策略以達到良好療效。
該例患者初診時腫瘤大並伴有明顯淋巴結轉移，遠處轉移風險高達50%-80%。因此，優先考慮進行全身治療，以控制消滅可能存在的臨床檢測無法識別的亞臨床轉移病灶，從而提高治療效果和生存率。
化療前藥物去勢保護卵巢功能，提高患者生活質量及生存獲益
TNBC主要的治療手段是化療，其易引發卵巢功能損害，影響生育功能及患者遠期生活質量。因此對於育齡期女性，結合患者意願，應考慮卵巢功能保護。藥物去勢使卵巢處於休眠狀態，降低細胞增殖能力，減輕化療藥物毒性損傷，從而保護生育功能。有研究表明，化療聯合藥物去勢不僅能有效防止乳腺癌患者的卵巢功能早衰，患者的總生存率（OS）與無病生存率（DFS）也較單純化療有所提升[5]。化療前的生育保護不僅可以提升患者生活質量，也有助於提高療效。
術前新輔助治療縮小腫瘤範圍，幫助探索腫瘤異質性及耐藥性
新輔助治療是指原發病灶治療以前（術前）開展的全身治療，包括新輔助化療、新輔助靶向治療、新輔助內分泌治療以及新輔助免疫治療等。
新輔助治療與傳統術後的輔助治療相比，有兩大優勢：1）新輔助治療可以降低病期，縮小區域性腫瘤範圍，減少手術過程中的醫源性播散風險；提高保乳率，改善美容效果。2）新輔助治療能幫助醫務人員在術前提前判斷腫瘤異質性及化療敏感性，評估藥物療效，及時調整治療方案及術後強化治療決議計劃等，以提升乳腺癌預後。
規範的前提下制定個性化治療決議計劃，實施全病程精準治療
患者和疾病表現多樣，乳腺癌治療需個體化和精準。治療前，制定個性化方案，分析腫瘤分期和型別，並瞭解患者是否意願保乳或卵巢功能保護，或參加更佳獲益的臨床研究等；治療中，持續監測指標，根據耐受性調整藥物劑量，根據療效調整方案；治療後，評估療效，並制定輔助治療策略，包括可能的輔助強化治療，提供健康宣教、隨訪計劃。
聯合新輔助免疫治療可提升TNBC患者的生存獲益；Her2低表達患者可選用抗體偶聯曲妥珠單抗進行精準靶向治療
該患者新輔助治療效果顯著，但術後病理提示，淋巴結轉移的情況依然嚴重，提示新輔助治療強度還有提升空間。因此，可在新輔助化療階段考慮聯合新輔助免疫治療。據KEYNOTE-522臨床試驗表明，聯合新輔助帕博利珠單抗+化療，相較於單純化療，能顯著提升TNBC患者的無事件生存率（EFS）[6]。然而，臨床實踐中需考慮帕博利珠單抗的價格比較昂貴且要自費，中國患者常需要面對系統治療過程中的一道經濟坎。
免疫組化結果顯示，該患者的Her2表達水平較低，與不表達的情況不同。傳統的靶向治療主要針對Her2高表達，對Her2低表達治療效果有限。近年來，靶向性更強的抗體偶聯藥物（ADC）如DS8201問世，DS8201透過將靶向Her2的人源化單克隆抗體曲妥珠單抗與一種新型拓撲異構酶1抑制劑（exatecan）衍生物偶聯，實現靶向遞送細胞毒製劑至癌細胞內，減少細胞毒製劑的全身暴露，使低表達目標分子的患者也能從中受益。
DS8201在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中對Her2低表達和Her2陽性轉移性乳腺癌顯示了良好的抗腫瘤活性[7]。考慮到該患者術後病理提示淋巴結轉移情況複雜，存在遠期轉移復發的高度風險，若未來Her2低表達乳腺癌成分出現遠處轉移或復發，可優先考慮使用DS8201等ADC藥物作為治療選擇。
TNBC異質性極高，基於分型的精準治療有待深入研究。
TNBC是一組異質性極高的疾病，目前研究的熱點是探索新的靶點，探索TNBC的分型標準，根據分型進行精準治療。復旦大學研究團隊提出了“復旦分型”，該分型基於不同基因特徵和四個臨床常用免疫組化標誌物（雄激素受體、CD8、FOXC1、DCLK1），將TNBC分為四個不同的亞型：免疫調節型(IM)、腔面雄激素受體型(LAR)、基底樣免疫抑制型(BLIS)和間質型(MES)。
最近，FUTURE-SUPER臨床試驗證實基於“復旦分型”標準進行治療，相較於對照組，患者中位無進展生存時間（PFS）顯著延長[8]。以後TNBC基於不同分型給予精準治療，提高患者生存獲益將成為可能。
總結
本病例是一例TNBC綜合治療的經典病例，患者從初診區域性晚期乳腺癌（伴腋窩淋巴結轉移）開始，制定個性化治療策略，實施全病程管理，經過生育功能保護、新輔助化療、手術治療、術後放療、強化治療等多種綜合治療方法，提升患者的生存獲益及遠期生活質量。
乳腺癌的治療仍然需要從“治未病”開始，以防為主，提高全民健康意識。透過篩查早期發現乳腺癌是降低乳腺癌死亡率的重要途徑，重視首診首治，提高基層醫院的診治水平，爭取腫瘤的早發現、早診斷、早治療，最終提高腫瘤患者生存率。
專家簡介
陳道寶 教授 浙江省腫瘤醫院
乳腺外科主任醫師、三級醫師
特需病房主任
歷任浙江省腫瘤醫院門診部、體檢中心、醫務科副科長，台州院區副院長、外聯部主任
中國醫藥教育協會乳腺疾病專委會浙江分會副主任委員
浙江省腫瘤微創外科聯盟乳腺專委會副主任委員
浙江省醫師協會乳腺癌專委會乳房重建學組副組長
浙江省抗癌協會老年腫瘤專委會常委
曾獲中國醫師協會主辦首屆乳腺癌手術影片大賽全國總決賽第一名。
於浙江省腫瘤醫院從事腫瘤外科25年餘，擅於常見腫瘤的診治，特別擅長於乳腺腫瘤的綜合診治，包括乳腺癌早期診斷如乳房小結節或鈣化灶的定位活檢；乳腺癌保乳、改良、傳統根治術；擅長於乳腺癌術後乳房整形、重建（自體帶蒂或遊離皮瓣、假體、聯合等）；以及前哨淋巴結包括內乳前哨淋巴結顯像、活檢；內乳淋巴結鏈清掃；腔鏡輔助下乳腺手術治療；乳腺微創旋切術；區域性晚期乳腺癌的根治性切除及修復等，並對乳腺癌新輔助及輔助化療、內分泌治療、生物治療、免疫治療具有較高的造詣，善於將國際提高前輩的診治理念與臨床實際有機結合，將乳腺癌根治性手術與美學、微創有機結合，將規範化治療與個體化治療有機結合，具有豐富的理論和臨床實踐經驗。擁有多項外科新技術及國家發明專利，主持省自然科學基金專案1項、省衛計委課題2項、省中醫藥管理局課題1項，發表論文40餘篇。
主要研究方向：外科為主的乳腺癌綜合治療、乳房成形再造、微創治療。
專家簡介
竺美珍 教授 浙江省腫瘤醫院
浙江大學腫瘤學博士
浙江省腫瘤外科微創聯盟乳腺專委會委員
2020年浙江省醫師協會中青年醫師乳腺癌手術影片大賽一等獎，全國二等獎
主持廳局級課題2項，參與省級課題1項，以第一作者發表SCI及核心期刊多篇
參考文獻：
1.Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global Cancer Statistics 2020： GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021,71(3)：209-249.
2.Park M, Kim D, Ko S, et al. Breast Cancer Metastasis：Mechanisms and Therapeutic Implications[J]. Int J Mol Sci. 2022,23(12)：6806.
3.Won KA, Spruck C. Triple‑negative breast cancer therapy：Current and future perspectives (Review). Int J Oncol. 2020；57(6)：1245-1261.
4.Becker PS, Griffiths EA, Alwan LM, et al. NCCN Guidelines Insights：Hematopoietic Growth Factors, Version 1.2020. J Natl Compr Canc Netw. 2020；18(1)：12-22.
5.Moore HC, Unger JM, Phillips KA, et al. Goserelin for ovarian protection during breast-cancer adjuvant chemotherapy[J]. N Engl J Med. 2015；372(10)：923-932.
6.Schmid P, Cortes J, Dent R, et al. Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer[J]. N Engl J Med. 2022；386(6)：556-567.
7.Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer[J]. N Engl J Med. 2020；382(7)：610-621.
8.Shao Zhimin, Lei Fan, Ma Linxiaoxi, et al. FUTURE-SUPER：A randomized, subtyping-based umbrella phase II trial for first-line treatment of metastatic triple-negative breast cancer[R]. 2023 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16；abstr 3011).
乳腺癌已超越肺癌成為全球患病率最高的惡性腫瘤，發展中國家乳腺癌患者的死亡率遠遠高於發達國家[1]。乳腺癌診斷前易早期發生遠處轉移，是導致不良預後的重要因素[2]。三陰型乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是指在病理檢查中雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）以及人表皮生長因子受體2（Her2）均為陰性的乳腺癌，約佔所有乳腺癌的10%-15%[3]。《醫師報》特別邀請浙江省腫瘤醫院陳道寶教授，竺美珍教授結合一例區域性晚期乳腺癌病例，探討TNBC的綜合治療的應對策略。
竺美珍教授：
一例區域性晚期乳腺癌的治療分享
患者女性，35歲，2021年9月28日因“發現右乳腫塊半年餘”入院，半年前患者無意間觸及右乳雞蛋大小無痛性腫塊，不伴其他異常不適，未予重視。半年來腫塊呈漸進性增大。婚育史：25歲結婚，育有1女，體健。其餘病史及家族史等無特殊。
01、體格檢查
雙乳外觀無異常。右乳外上近乳暈腺體內6×6cm大小腫塊，質硬界欠清，活動度一般，右腋窩一2×2cm大小腫大淋巴結，質硬界清，可活動。左乳、左腋窩、雙鎖骨上未捫及明顯異常。
02、輔助檢查
B超：右乳上方及外側不均質低迴聲團塊，較大的範圍約50×40×31 mm，形態不規則，邊界不清，BI-RADS分類4c類，右側腋窩可見數枚低迴聲結節，邊界欠清；MRI：右乳大片異常訊號影伴右側腋窩淋巴結增大，惡性腫瘤可能，BI-RADS：4。
病理：（右乳腫塊穿刺）乳腺浸潤性癌（Ⅱ級）；免疫組化：ER（-）、PR（-）、Her2（BC）（2+）、Ki-67（+，50%）、AR（++ ~ +++，30%）、ToPoⅡ（少量+）、P53（少量+）、P63（少量弱+）、P120catenin（+，胞漿），FISH陰性，浸潤性小葉癌可能；（右腋窩結節針吸）淋巴結轉移性癌。
03、初步診斷
右乳惡性腫瘤cT3N1M0 ⅢA 三陰型
04、治療
患者於2021年9月29日-2022年1月26日行劑量密集型ddEC×4-P×4方案新輔助化療：注射用鹽酸表柔比星100mg/m2+注射用環磷醯胺600mg/m2 2週一次；白蛋白紫杉醇260mg/m2 3週一次。化療前2周給予GnRHa以保護生育功能；每週期化療結束後24小時予以培非格司亭6 mg升白治療支援[4]。
圖1 患者新輔助化療期間的B超及MRI結果
新輔助化療結束後，RECIST療效評估為部分緩解。患者無保乳意願，要求全切+重建，於2022年2月16日行右乳癌改良根治術（留存乳頭乳暈複合體）+擴張器植入乳房重建術（假體待放療結束後6-12月再置換植入）。
05、術後病理
右乳癌新輔助化療後：（右側）乳腺外側象限浸潤性癌伴退變（結合免疫組化，考慮部分為浸潤性小葉癌，部分為浸潤性導管癌）；浸潤或轉移至（右腋窩）11/13個淋巴結。巨檢瘤床大小約5.0×4.5×3.5cm，腫瘤治療後彌散分佈，巨檢難以明確腫瘤範圍。
免疫組化：ER（導管癌++，約90%；小葉癌：-）、PR（導管癌+++，約90%；小葉癌：-）、Ki-67（+，熱點區約20%）、Her2（BC）（2+）、AR（++-+++，約90%）、E-cad（導管癌+；小葉癌-）、P120catenin（導管癌：膜+；小葉癌：漿+），FISH陰性；轉移淋巴結： ER（-）、PR（-）、Her2（BC）（2+）-FISH陰性。
06、術後診斷
右乳惡性腫瘤ypT2N3M0 ⅢC（浸潤性導管癌Luminal A；浸潤性小葉癌 三陰型）
07、術後綜合治療方案
放療；強化治療：卡培他濱；內分泌治療：OFS+AI；
放療後6-12月行假體置換（已於2023-1-11完成:擴張器取出，假體植入）；
術後門診隨訪，定期複查（目前病情不亂）
08、病例總結與思考
本例患者為育齡期女性，因“發現右乳腫塊半年餘”入院，輔助檢查示患者區域性腫瘤體積大，有淋巴結轉移，遠處轉移風險高。實施劑量密集型新輔助化療後，腫瘤負荷減少，療效評估為部分緩解。術後病理顯示原發腫瘤多灶殘留，異質成分複雜，腋窩淋巴結多發轉移，存在高復發轉移的風險。術前新輔助化療及卵巢功能保護，結合患者意願選擇手術方式：乳房全切+重建術式，術後行放療、強化治療，透過實施全病程管理，制定綜合治療策略，提高患者的遠期生存及生活質量。
陳道寶教授點評病例
一、乳腺癌易全身轉移致不良預後，綜合治療延長患者生存
近年來對乳腺癌生物學行為的深入研究證實，乳腺癌自發病開始即是一種全身性傾向疾病。乳腺癌易早期發生遠處轉移，需要全身與區域性治療聯合的綜合治療，以達到腫瘤的全面控制和消亡。乳腺癌綜合治療需評估腫瘤的大小、分期、分子型別等，考慮腫瘤異質性，結合患者意願，實施個性化精準治療策略以達到良好療效。
該例患者初診時腫瘤大並伴有明顯淋巴結轉移，遠處轉移風險高達50%-80%。因此，優先考慮進行全身治療，以控制消滅可能存在的臨床檢測無法識別的亞臨床轉移病灶，從而提高治療效果和生存率。
化療前藥物去勢保護卵巢功能，提高患者生活質量及生存獲益
TNBC主要的治療手段是化療，其易引發卵巢功能損害，影響生育功能及患者遠期生活質量。因此對於育齡期女性，結合患者意願，應考慮卵巢功能保護。藥物去勢使卵巢處於休眠狀態，降低細胞增殖能力，減輕化療藥物毒性損傷，從而保護生育功能。有研究表明，化療聯合藥物去勢不僅能有效防止乳腺癌患者的卵巢功能早衰，患者的總生存率（OS）與無病生存率（DFS）也較單純化療有所提升[5]。化療前的生育保護不僅可以提升患者生活質量，也有助於提高療效。
術前新輔助治療縮小腫瘤範圍，幫助探索腫瘤異質性及耐藥性
新輔助治療是指原發病灶治療以前（術前）開展的全身治療，包括新輔助化療、新輔助靶向治療、新輔助內分泌治療以及新輔助免疫治療等。
新輔助治療與傳統術後的輔助治療相比，有兩大優勢：1）新輔助治療可以降低病期，縮小區域性腫瘤範圍，減少手術過程中的醫源性播散風險；提高保乳率，改善美容效果。2）新輔助治療能幫助醫務人員在術前提前判斷腫瘤異質性及化療敏感性，評估藥物療效，及時調整治療方案及術後強化治療決議計劃等，以提升乳腺癌預後。
規範的前提下制定個性化治療決議計劃，實施全病程精準治療
患者和疾病表現多樣，乳腺癌治療需個體化和精準。治療前，制定個性化方案，分析腫瘤分期和型別，並瞭解患者是否意願保乳或卵巢功能保護，或參加更佳獲益的臨床研究等；治療中，持續監測指標，根據耐受性調整藥物劑量，根據療效調整方案；治療後，評估療效，並制定輔助治療策略，包括可能的輔助強化治療，提供健康宣教、隨訪計劃。
聯合新輔助免疫治療可提升TNBC患者的生存獲益；Her2低表達患者可選用抗體偶聯曲妥珠單抗進行精準靶向治療
該患者新輔助治療效果顯著，但術後病理提示，淋巴結轉移的情況依然嚴重，提示新輔助治療強度還有提升空間。因此，可在新輔助化療階段考慮聯合新輔助免疫治療。據KEYNOTE-522臨床試驗表明，聯合新輔助帕博利珠單抗+化療，相較於單純化療，能顯著提升TNBC患者的無事件生存率（EFS）[6]。然而，臨床實踐中需考慮帕博利珠單抗的價格比較昂貴且要自費，中國患者常需要面對系統治療過程中的一道經濟坎。
免疫組化結果顯示，該患者的Her2表達水平較低，與不表達的情況不同。傳統的靶向治療主要針對Her2高表達，對Her2低表達治療效果有限。近年來，靶向性更強的抗體偶聯藥物（ADC）如DS8201問世，DS8201透過將靶向Her2的人源化單克隆抗體曲妥珠單抗與一種新型拓撲異構酶1抑制劑（exatecan）衍生物偶聯，實現靶向遞送細胞毒製劑至癌細胞內，減少細胞毒製劑的全身暴露，使低表達目標分子的患者也能從中受益。
DS8201在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中對Her2低表達和Her2陽性轉移性乳腺癌顯示了良好的抗腫瘤活性[7]。考慮到該患者術後病理提示淋巴結轉移情況複雜，存在遠期轉移復發的高度風險，若未來Her2低表達乳腺癌成分出現遠處轉移或復發，可優先考慮使用DS8201等ADC藥物作為治療選擇。
TNBC異質性極高，基於分型的精準治療有待深入研究。
TNBC是一組異質性極高的疾病，目前研究的熱點是探索新的靶點，探索TNBC的分型標準，根據分型進行精準治療。復旦大學研究團隊提出了“復旦分型”，該分型基於不同基因特徵和四個臨床常用免疫組化標誌物（雄激素受體、CD8、FOXC1、DCLK1），將TNBC分為四個不同的亞型：免疫調節型(IM)、腔面雄激素受體型(LAR)、基底樣免疫抑制型(BLIS)和間質型(MES)。
最近，FUTURE-SUPER臨床試驗證實基於“復旦分型”標準進行治療，相較於對照組，患者中位無進展生存時間（PFS）顯著延長[8]。以後TNBC基於不同分型給予精準治療，提高患者生存獲益將成為可能。
總結
本病例是一例TNBC綜合治療的經典病例，患者從初診區域性晚期乳腺癌（伴腋窩淋巴結轉移）開始，制定個性化治療策略，實施全病程管理，經過生育功能保護、新輔助化療、手術治療、術後放療、強化治療等多種綜合治療方法，提升患者的生存獲益及遠期生活質量。
乳腺癌的治療仍然需要從“治未病”開始，以防為主，提高全民健康意識。透過篩查早期發現乳腺癌是降低乳腺癌死亡率的重要途徑，重視首診首治，提高基層醫院的診治水平，爭取腫瘤的早發現、早診斷、早治療，最終提高腫瘤患者生存率。
專家簡介
乳腺癌已超越肺癌成為全球患病率最高的惡性腫瘤，發展中國家乳腺癌患者的死亡率遠遠高於發達國家[1]。乳腺癌診斷前易早期發生遠處轉移，是導致不良預後的重要因素[2]。三陰型乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是指在病理檢查中雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）以及人表皮生長因子受體2（Her2）均為陰性的乳腺癌，約佔所有乳腺癌的10%-15%[3]。《醫師報》特別邀請浙江省腫瘤醫院陳道寶教授，竺美珍教授結合一例區域性晚期乳腺癌病例，探討TNBC的綜合治療的應對策略。
竺美珍教授：
一例區域性晚期乳腺癌的治療分享
患者女性，35歲，2021年9月28日因“發現右乳腫塊半年餘”入院，半年前患者無意間觸及右乳雞蛋大小無痛性腫塊，不伴其他異常不適，未予重視。半年來腫塊呈漸進性增大。婚育史：25歲結婚，育有1女，體健。其餘病史及家族史等無特殊。
01、體格檢查
雙乳外觀無異常。右乳外上近乳暈腺體內6×6cm大小腫塊，質硬界欠清，活動度一般，右腋窩一2×2cm大小腫大淋巴結，質硬界清，可活動。左乳、左腋窩、雙鎖骨上未捫及明顯異常。
02、輔助檢查
B超：右乳上方及外側不均質低迴聲團塊，較大的範圍約50×40×31 mm，形態不規則，邊界不清，BI-RADS分類4c類，右側腋窩可見數枚低迴聲結節，邊界欠清；MRI：右乳大片異常訊號影伴右側腋窩淋巴結增大，惡性腫瘤可能，BI-RADS：4。
病理：（右乳腫塊穿刺）乳腺浸潤性癌（Ⅱ級）；免疫組化：ER（-）、PR（-）、Her2（BC）（2+）、Ki-67（+，50%）、AR（++ ~ +++，30%）、ToPoⅡ（少量+）、P53（少量+）、P63（少量弱+）、P120catenin（+，胞漿），FISH陰性，浸潤性小葉癌可能；（右腋窩結節針吸）淋巴結轉移性癌。
03、初步診斷
右乳惡性腫瘤cT3N1M0 ⅢA 三陰型
04、治療
患者於2021年9月29日-2022年1月26日行劑量密集型ddEC×4-P×4方案新輔助化療：注射用鹽酸表柔比星100mg/m2+注射用環磷醯胺600mg/m2 2週一次；白蛋白紫杉醇260mg/m2 3週一次。化療前2周給予GnRHa以保護生育功能；每週期化療結束後24小時予以培非格司亭6 mg升白治療支援[4]。
圖1 患者新輔助化療期間的B超及MRI結果
新輔助化療結束後，RECIST療效評估為部分緩解。患者無保乳意願，要求全切+重建，於2022年2月16日行右乳癌改良根治術（留存乳頭乳暈複合體）+擴張器植入乳房重建術（假體待放療結束後6-12月再置換植入）。
05、術後病理
右乳癌新輔助化療後：（右側）乳腺外側象限浸潤性癌伴退變（結合免疫組化，考慮部分為浸潤性小葉癌，部分為浸潤性導管癌）；浸潤或轉移至（右腋窩）11/13個淋巴結。巨檢瘤床大小約5.0×4.5×3.5cm，腫瘤治療後彌散分佈，巨檢難以明確腫瘤範圍。
免疫組化：ER（導管癌++，約90%；小葉癌：-）、PR（導管癌+++，約90%；小葉癌：-）、Ki-67（+，熱點區約20%）、Her2（BC）（2+）、AR（++-+++，約90%）、E-cad（導管癌+；小葉癌-）、P120catenin（導管癌：膜+；小葉癌：漿+），FISH陰性；轉移淋巴結： ER（-）、PR（-）、Her2（BC）（2+）-FISH陰性。
06、術後診斷
右乳惡性腫瘤ypT2N3M0 ⅢC（浸潤性導管癌Luminal A；浸潤性小葉癌 三陰型）
07、術後綜合治療方案
放療；強化治療：卡培他濱；內分泌治療：OFS+AI；
放療後6-12月行假體置換（已於2023-1-11完成:擴張器取出，假體植入）；
術後門診隨訪，定期複查（目前病情不亂）
08、病例總結與思考
本例患者為育齡期女性，因“發現右乳腫塊半年餘”入院，輔助檢查示患者區域性腫瘤體積大，有淋巴結轉移，遠處轉移風險高。實施劑量密集型新輔助化療後，腫瘤負荷減少，療效評估為部分緩解。術後病理顯示原發腫瘤多灶殘留，異質成分複雜，腋窩淋巴結多發轉移，存在高復發轉移的風險。術前新輔助化療及卵巢功能保護，結合患者意願選擇手術方式：乳房全切+重建術式，術後行放療、強化治療，透過實施全病程管理，制定綜合治療策略，提高患者的遠期生存及生活質量。
陳道寶教授點評病例
一、乳腺癌易全身轉移致不良預後，綜合治療延長患者生存
近年來對乳腺癌生物學行為的深入研究證實，乳腺癌自發病開始即是一種全身性傾向疾病。乳腺癌易早期發生遠處轉移，需要全身與區域性治療聯合的綜合治療，以達到腫瘤的全面控制和消亡。乳腺癌綜合治療需評估腫瘤的大小、分期、分子型別等，考慮腫瘤異質性，結合患者意願，實施個性化精準治療策略以達到良好療效。
該例患者初診時腫瘤大並伴有明顯淋巴結轉移，遠處轉移風險高達50%-80%。因此，優先考慮進行全身治療，以控制消滅可能存在的臨床檢測無法識別的亞臨床轉移病灶，從而提高治療效果和生存率。
化療前藥物去勢保護卵巢功能，提高患者生活質量及生存獲益
TNBC主要的治療手段是化療，其易引發卵巢功能損害，影響生育功能及患者遠期生活質量。因此對於育齡期女性，結合患者意願，應考慮卵巢功能保護。藥物去勢使卵巢處於休眠狀態，降低細胞增殖能力，減輕化療藥物毒性損傷，從而保護生育功能。有研究表明，化療聯合藥物去勢不僅能有效防止乳腺癌患者的卵巢功能早衰，患者的總生存率（OS）與無病生存率（DFS）也較單純化療有所提升[5]。化療前的生育保護不僅可以提升患者生活質量，也有助於提高療效。
術前新輔助治療縮小腫瘤範圍，幫助探索腫瘤異質性及耐藥性
新輔助治療是指原發病灶治療以前（術前）開展的全身治療，包括新輔助化療、新輔助靶向治療、新輔助內分泌治療以及新輔助免疫治療等。
新輔助治療與傳統術後的輔助治療相比，有兩大優勢：1）新輔助治療可以降低病期，縮小區域性腫瘤範圍，減少手術過程中的醫源性播散風險；提高保乳率，改善美容效果。2）新輔助治療能幫助醫務人員在術前提前判斷腫瘤異質性及化療敏感性，評估藥物療效，及時調整治療方案及術後強化治療決議計劃等，以提升乳腺癌預後。
規範的前提下制定個性化治療決議計劃，實施全病程精準治療
患者和疾病表現多樣，乳腺癌治療需個體化和精準。治療前，制定個性化方案，分析腫瘤分期和型別，並瞭解患者是否意願保乳或卵巢功能保護，或參加更佳獲益的臨床研究等；治療中，持續監測指標，根據耐受性調整藥物劑量，根據療效調整方案；治療後，評估療效，並制定輔助治療策略，包括可能的輔助強化治療，提供健康宣教、隨訪計劃。
聯合新輔助免疫治療可提升TNBC患者的生存獲益；Her2低表達患者可選用抗體偶聯曲妥珠單抗進行精準靶向治療
該患者新輔助治療效果顯著，但術後病理提示，淋巴結轉移的情況依然嚴重，提示新輔助治療強度還有提升空間。因此，可在新輔助化療階段考慮聯合新輔助免疫治療。據KEYNOTE-522臨床試驗表明，聯合新輔助帕博利珠單抗+化療，相較於單純化療，能顯著提升TNBC患者的無事件生存率（EFS）[6]。然而，臨床實踐中需考慮帕博利珠單抗的價格比較昂貴且要自費，中國患者常需要面對系統治療過程中的一道經濟坎。
免疫組化結果顯示，該患者的Her2表達水平較低，與不表達的情況不同。傳統的靶向治療主要針對Her2高表達，對Her2低表達治療效果有限。近年來，靶向性更強的抗體偶聯藥物（ADC）如DS8201問世，DS8201透過將靶向Her2的人源化單克隆抗體曲妥珠單抗與一種新型拓撲異構酶1抑制劑（exatecan）衍生物偶聯，實現靶向遞送細胞毒製劑至癌細胞內，減少細胞毒製劑的全身暴露，使低表達目標分子的患者也能從中受益。
DS8201在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中對Her2低表達和Her2陽性轉移性乳腺癌顯示了良好的抗腫瘤活性[7]。考慮到該患者術後病理提示淋巴結轉移情況複雜，存在遠期轉移復發的高度風險，若未來Her2低表達乳腺癌成分出現遠處轉移或復發，可優先考慮使用DS8201等ADC藥物作為治療選擇。
TNBC異質性極高，基於分型的精準治療有待深入研究。
TNBC是一組異質性極高的疾病，目前研究的熱點是探索新的靶點，探索TNBC的分型標準，根據分型進行精準治療。復旦大學研究團隊提出了“復旦分型”，該分型基於不同基因特徵和四個臨床常用免疫組化標誌物（雄激素受體、CD8、FOXC1、DCLK1），將TNBC分為四個不同的亞型：免疫調節型(IM)、腔面雄激素受體型(LAR)、基底樣免疫抑制型(BLIS)和間質型(MES)。
最近，FUTURE-SUPER臨床試驗證實基於“復旦分型”標準進行治療，相較於對照組，患者中位無進展生存時間（PFS）顯著延長[8]。以後TNBC基於不同分型給予精準治療，提高患者生存獲益將成為可能。
總結
本病例是一例TNBC綜合治療的經典病例，患者從初診區域性晚期乳腺癌（伴腋窩淋巴結轉移）開始，制定個性化治療策略，實施全病程管理，經過生育功能保護、新輔助化療、手術治療、術後放療、強化治療等多種綜合治療方法，提升患者的生存獲益及遠期生活質量。
乳腺癌的治療仍然需要從“治未病”開始，以防為主，提高全民健康意識。透過篩查早期發現乳腺癌是降低乳腺癌死亡率的重要途徑，重視首診首治，提高基層醫院的診治水平，爭取腫瘤的早發現、早診斷、早治療，最終提高腫瘤患者生存率。
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