值得一提的是，研究者們還專門篩選了一種能夠高效結合ASGR1蛋白的單克隆抗體分子，證實了打針這種抗體同樣可以明顯降低小鼠的血脂和肝臟脂肪堆積，進步膽固醇透過膽汁排洩的能力，也能夠匡助這些小鼠抵擋高脂肪食品帶來的高血脂風險。
而且，鑑於ASGR1靶點的降血脂機制和他汀類以及依折麥布的機制完全不同：前者是透過促進多餘的膽固醇外排，而後者則是透過按捺膽固醇合成和吸收，因此理論上這些藥物假如聯合使用，將能夠起到更明顯的降血脂效果。研究者們也在小鼠模型中驗證了這個預測。
固然這些研究目前只是在小鼠體內完成，但結合ASGR1基因變異在人體中的降脂效果和健康收益，確實證實了ASGR1是一個有巨大價值的降脂藥全新靶點。
降脂藥物開發離不開罕見遺傳病研究
假如我們暫時拋開ASGR1研究的細節，對比它和其他兩大類降脂藥物（他汀類和PCSK9類）的異同，會看到一個非常有啟發性的共性。三者都具有在大眾市場上治療高血脂、預防心腦血管風險的潛力，但它們三者的發現和成藥，都離不開對罕見遺傳疾病的研究。
先說他汀類藥物。這類藥物中的第一個——美伐他汀，是日本科學家遠藤章在1970年代從一株青黴菌的分泌物中提取的，它能夠有效按捺膽固醇合成途徑中的限速酶，HMG-CoA還原酶的活性，因此可能用於降血脂治療。
但假如研究僅僅停留在這一步，我們是無法在後來的歷史上看到大放異彩的他汀類藥物的。在真實的歷史中，美伐他汀並沒有被遠藤章的東家、日本藥企第一三共嚴厲對待，它實在從未真正進入大規模臨床應用。除了由於動物實驗中看到的一些令人疑惑的現象之外，人們當時還有一個根深蒂固的擔憂：膽固醇是人體最重要的生物大分子之一，粗暴破壞其合成途徑是否會帶來嚴峻的健康風險？[8]。
在他汀類藥物真正進入大規模臨床應用之前，針對一種罕見遺傳病——家族性高膽固醇血癥的研究起到了重要的推動作用。在1970-80年代，美國德克薩斯大學西南研究中央的兩位科學家，Joseph Goldstein和Michael Brown深入研究了這種疾病的機理。家族性高膽固醇血癥的患者往往在幼年時期就泛起了嚴峻的高血脂題目，而且往往和飲食習慣無關。[9]
Goldstein和Brown意識到這類患者身體細胞的膽固醇合成途徑持續保持高度活躍狀態，並以此為基礎，發現了人體中膽固醇合成流動的重要調節手段之一——低密度脂蛋白及其受體。
剛剛我們提到，肝臟持續不斷地向血液中開釋低密度脂蛋白，將膽固醇運送到身體各處。這些裝載了豐碩膽固醇的微型顆粒在接觸人體細胞後，可以和細胞表面的低密度脂蛋白受體結合，透過內吞過程進入細胞內部，開釋出內部的膽固醇供細胞使用。顯然，當來自肝臟的低密度脂蛋白較為充裕，細胞內部就不需要再進一步合成更多的膽固醇，膽固醇合成流動就會被按捺。相反，假如細胞內膽固醇合成不足，就需要更多地依靠外部膽固醇供給。這時候細胞就會製造更多的低密度脂蛋白受體，用於從血液中抓取更多的低密度脂蛋白。簡而言之，外部來的多了，內部就可以少合成一些，內部合成不夠了，就要從外部多來一點。這是一個簡樸且實用的負反饋調節過程。
而在家族性高膽固醇血癥患者體內，細胞感知外部膽固醇輸入的能力被破壞了，之後研究者們進一步發現這些患者體內恰恰是低密度脂蛋白受體基因泛起了缺陷 [10]，因此不管血液中運來了多少膽固醇，細胞內部都仍舊在持續出產膽固醇，這當然造成了膽固醇的過剩和大量堆積。
在這些研究的基礎上，遠藤和Goldstein/Brown實驗室合作，證實了美伐他汀的雙重作用機制 [11]。它首先按捺了細胞內膽固醇的合成，減少了人體中膽固醇的總量；而緊接著，細胞內膽固醇水平的降低，反過來進步了細胞利用低密度脂蛋白受體吸收外部膽固醇的能力，將血液中的過剩膽固醇進一步降低了。這才完整詮釋了他汀類藥物的降血脂功能。
1987年，美國默沙東公司的洛伐他汀正式獲批上市用於高血脂治療。在此之後，超過10個他汀類藥物陸續上市銷售，三十多年裡挽救的生命難以計數。而在這些刺眼成就背後，針對罕見遺傳病的研究起到了難以替換的關鍵作用。
無獨有偶，PCSK9類藥物的開發也同樣離不開罕見遺傳疾病的研究。
2003年，就在人們已經預設高血脂市場已經被他汀類藥物徹底統治的時候，法國科學家Catherine Boileau在荷蘭一個大家族中發現了持續兩個世紀的家族性高血脂題目，並且找到了這個家族中攜帶的PCSK9增強型基因變異[12]。此後不久，美國西南醫學中心的Jonathan Cohen和Helen Hobbs又在另一個獨立的人群研究中發現，破壞PCSK9基因功能的變異能夠明顯降低血脂，且不會帶來健康風險 [13]。
在這些研究的基礎上，人們進一步研究並理解了PCSK9蛋白的作用（主要是降低細胞表面的低密度脂蛋白受體水平，從而阻止細胞吸收血液中的膽固醇）。多款針對PCSK9靶點的全新降脂藥物已經問世，並且對他汀類藥物起到了很好的增補作用。特別是人群中有相稱比例（10%-15%）的人無法耐受他汀類藥物的副作用，尤其是肌肉系統毒性，對這群人而言PCSK9類藥物的價值是難以估量的。同樣，在PCSK9藥物的開發歷程中，針對罕見遺傳疾病的研究更是起到了捅破第一層窗戶紙的寶貴作用。
這一次，首先同樣是在極少數人類攜帶者中發現ASGR1基因變異和血脂調節有關，宋保亮實驗室的研究更是完整揭示了ASGR1在膽固醇外排中的作用，也在小鼠模型中證實了ASGR1抗體和小核酸藥物的成藥性。接下來，我們當然期待靶向ASGR1的藥物也能夠和他汀類藥物、PCSK9類藥物一樣，在人類對抗高血脂的戰場上大放異彩。
這更是一個當真的提醒，即便我們的目標是解決大眾人群中的普遍健康題目，但我們毫不應該忽略罕見遺傳疾病研究的深遠影響和巨大價值。
譯名對照表：
低密度脂蛋白（LDL, low density lipoprotein）
高密度脂蛋白（HDL, high density lipoprotein）
他汀（Statin）
立普妥（Lipitor，通用名Atorvastatin）
依折麥布（Ezetimibe）
膽汁酸螯合劑（Bile acid sequestrants）
列淨（Liflozin）
糖基化分子（GalNac）
溶酶體（lysosome）
家族性高膽固醇血癥（Familial hypercholesterolemia）
美伐他汀（Mevastatin）
遠藤章（Akira Endo）
第一三共（Daiichi Sankyo）
低密度脂蛋白受體（LDL receptor）
洛伐他汀（Lovastatin）
參考文獻：（上下滑動可瀏覽）
[1] Penn Medicine. (2018, Aug 02). Statins: What You Should Know.
https://www.pennmedicine.org/updates/blogs/heart-and-vascular-blog/2018/april/statins-what-you-should-know
[2] Harvard Health Publishing. (2017, Feb 06). How it’s made: Cholesterol production in your body.
https://www.health.harvard.edu/heart-health/how-its-made-cholesterol-production-in-your-body
[3] Luo, J., Yang, H., & Song, B.-L. (2020). Mechanisms and regulation of cholesterol homeostasis. Nature Reviews. Molecular Cell Biology, 21(4), 225–245.
[4] Lopaschuk, G. D., & Verma, S. (2020). Mechanisms of Cardiovascular Benefits of Sodium Glucose Co-Transporter 2 (SGLT2) Inhibitors. JACC. Basic to Translational Science, 5(6), 632–644.
[5] Debacker, A. J., Voutila, J., Catley, M., Blakey, D., & Habib, N. (2020). Delivery of Oligonucleotides to the Liver with GalNAc: From Research to Registered Therapeutic Drug. Molecular Therapy, 28(8), 1759–1771.
[6] Nioi, P., Sigurdsson, A., Thorleifsson, G., Helgason, H., Agustsdottir, A. B., Norddahl, G. L., Helgadottir, A., Magnusdottir, A., Jonasdottir, A., Gretarsdottir, S., Jonsdottir, I., Steinthorsdottir, V., Rafnar, T., Swinkels, D. W., Galesloot, T. E., Grarup, N., Jørgensen, T., Vestergaard, H., Hansen, T., … Krarup, N. T. (2016). Variant ASGR1 Associated with a Reduced Risk of Coronary Artery Disease. The New England Journal of Medicine, 374(22), 2131–2141.
[7] Wang, J.-Q., Li, L.-L., Hu, A., Deng, G., Wei, J., Li, Y.-F., Liu, Y.-B., Lu, X.-Y., Qiu, Z.-P., Shi, X.-J., Zhao, X., Luo, J., & Song, B.-L. (2022). Inhibition of ASGR1 decreases lipid levels by promoting cholesterol excretion. Nature (London), 608(7922), 413–420.
[8] Endo A. (2010). A historical perspective on the discovery of statins. Proceedings of the Japan Academy. Series B, Physical and biological sciences, 86(5), 484–493.
[9] Nair, P. (2013). Brown and Goldstein: The Cholesterol Chronicles. Proceedings of the National Academy of Sciences - PNAS, 110(37), 14829–14832.
[10] Yamamoto, T., Davis, C. G., Brown, M. S., Schneider, W. J., Casey, M. L., Goldstein, J. L., & Russell, D. W. (1984). The human LDL receptor: a cysteine-rich protein with multiple Alu sequences in its mRNA. Cell, 39(1), 27–38.
[11] Brown, M. S., Faust, J. R., Goldstein, J. L., Kaneko, I., & Endo, A. (1978). Induction of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity in human fibroblasts incubated with compactin (ML-236B), a competitive inhibitor of the reductase. The Journal of biological chemistry, 253(4), 1121–1128.
[12] Abifadel, M., Varret, M., Rabès, J. P., Allard, D., Ouguerram, K., Devillers, M., Cruaud, C., Benjannet, S., Wickham, L., Erlich, D., Derré, A., Villéger, L., Farnier, M., Beucler, I., Bruckert, E., Chambaz, J., Chanu, B., Lecerf, J. M., Luc, G., Moulin, P., … Boileau, C. (2003). Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nature genetics, 34(2), 154–156.
[13] Cohen, J., Pertsemlidis, A., Kotowski, I. K., Graham, R., Garcia, C. K., & Hobbs, H. H. (2005). Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nature genetics, 37(2), 161–165.
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