| 60多家基因治療公司是孤兒藥研發主力
近年來，跟著醫保談判、帶量採購等醫保控費政策的壓力不斷增加，立異藥企承受的壓力越來越大，紛紛擬透過加速出海來化解，向美國食物和藥品監督管理局（FDA）爭取孤兒藥資格認定等也成為熱點。
海內藥企對獲得美國FDA孤兒藥資格認定非常看好，不少企業將獲得美國孤兒藥資格認定作為孤兒藥走向世界的一個策略，他們充分利用了美國對孤兒藥各種支援政策，加快藥物在美國審評審批的速度。
中國新藥研發涉及罕見病藥品成分數最多的是北海康成，有10個，恆瑞和艾美斐生物都有七個，武漢明來科技和深圳市免疫基因治療研究院各有五個。據報道，2014年—2020年，中國藥企共拿下了66個美國FDA孤兒藥資格認定，其中，2020年一年就拿下了37個，比以往歷年的總和還多。如亞盛、人福醫藥、依生生物、恆瑞、百濟神州、正大天晴等企業都有研發藥物在美國獲得了孤兒藥資質的認定，其中亞盛是在美獲得孤兒藥資格認定最多的中國藥企。
這些藥企充分利用兩國在某些疾病患病率的差異，充分利用了美國對孤兒藥的支援政策和泛博的中國病人市場，晉升藥物本身的商業價值。
全球罕見病種類非常多，有大約8000種，目前大概只有600多種孤兒藥上市，基本上以小分子、酶替換和抗體藥物為主，基因治療藥物只有六種。
自從2017年Spark公司治療黑盲症的Luxturna和2019年美國諾華公司治療SMA的Zolgensma兩款基因治療藥物上市後，海內也掀起了對基因治療賽道的投資高潮，過去3年陸續成立了60多家基因治療的公司，他們絕大多數都是在開發罕見病的治療藥物，主要集中在眼科、血友病、地中海貧血、假性肥大型肌營養不良（DMD）和脊髓性肌萎縮症（SMA）等患病率比較高和病人人數過萬的病種，目前一共有23種在研藥物進入了新藥臨床研究註冊申報（IND）或者臨床試驗階段。
基因治療主要是針對罕見病中80%的單基因遺傳病，大約有6000多種，尤其1000多種是遺傳代謝病，有非常好的應用遠景。這一療法理論上可以一針治癒，比起價格昂貴的酶替換藥物患者更輕易負擔得起。
目前海內有不到100家公司涉足到罕見病藥物這一領域，60多家是基因治療公司，但基本上集中在眼科和一些發病率相對比較高的罕見病，對於其它發病率在5萬分之一到10萬分之一甚至更低的罕見病，開展藥物研發的公司是非常少見的。
造成這一現象的原因，主要是海內已知的罕見病患者數目非常少（無流行病學資料），而藥物研發投入比較高，這些藥物上市後價格太高又無法進入醫保，如何獲得相應的回報是一個題目。藥物既能讓病人用得起，還能讓企業有所回報，這在海內的罕見病領域確實很難實現。
海內進入這個領域的所需的研發用度主要是來自投資人，投資人是需要投資回報的。企業應當承擔一些社會責任，但最大的社會責任應當是能夠生存下來，可持續地做更多的立異藥。
如何能夠去實現這種平衡，找到一個平衡點，解決好罕見病藥物可及性題目，使各方都能受益這是值得我們大家去探討的。我們以為國際化、多元化支付體系和國家對罕見病藥物研發企業一些政策上和稅收減免的支援，會促進這個工業的發展。
現階段，中國在罕見病診斷、篩查、基礎研究和藥物研發等方面都缺少專業人才，而流行病學的調查、天然病史的研究也需要大量人才深度介入。我們但願能有一束“火炬”，將這個行業點亮，能讓患者、患者家屬、醫生、研發職員以及投資者緊密連線在一起，形成一個“我中有你，你中有我”的格式。
| 孤兒藥支付，背後是政策
誰付錢，依然是中國孤兒藥研發的核心題目。
中國立異藥研發，尤其是孤兒藥研發面臨的最大的題目仍是支付。孤兒藥本身就是針對小世人群，假如定價太低，企業和投資機構是不會進入這個領域的。但假如價格過高，患者又無力長期支付高昂的藥費，所以假如不解決支付題目，要麼患者面臨著無藥可用的情況，或者有藥但支付不起，也就是可及性和可支付性這兩個方面的題目都無法解決。
中國孤兒藥研發不缺人才，不缺技術，也不缺專家，實在就是需要有個好的政策支援，這是罕見病藥物研發和工業發展的核心。
藥物研發領域的立異與政府對罕見病的政策推進密不可分。從全球情況看，美國擁有600多種孤兒藥，是全球最成熟的孤兒藥市場，無疑這都和優惠的政策與完善的激勵軌制有關。1983年和2002年美國接踵出臺了《孤兒藥法案》和《罕見病法案》，從企業享有的臨床研究階段的稅收抵免、免除新藥上市的差不多230萬美元的申請用度，以及各種早期的研發資助和FDA的溝通渠道，到上市後7年享有的市場獨佔權，這些都是美國孤兒藥研發發展迅猛的主要原因。
罕見病領域更易催生出重磅藥物，許多新藥技術都是從罕見病開始的，例如基因治療、基因編纂以及mRNA技術，這些新技術也將進一步晉升中國藥物研發的創新能力和水平，給泛博的海內及全球罕見病患者帶來福祉。
在過去3年的時間，海內有60多家新近成立的生物技術公司在從事基因治療藥物的研發，而為細胞治療、基因治療和mRNA這些新技術平臺提供研發代工服務的企業已經成長起來了，雙方的合作加速了新藥研發。
中國也陸續推出了多項支援孤兒藥研發的政策舉措，從藥品研發、註冊審評、醫保報銷、患者登記篩查、稅收等方面促進罕見病領域的發展。
2018年4月，《藥品試驗資料保護實施辦法（暫行）（徵求意見稿）》釋出，將罕見病治療藥品首次列為資料保護物件，自該適應症首次在中國獲批之日起給予6年的資料保護期；同年5月，中國《第一批罕見病目錄》釋出，共涉及121種罕見疾病，這是中國官方首次以目錄的形式界定罕見病，被視為中國罕見病最初最具里程碑的政策節點，表明了國家層面對罕見病防治工作的推動有了實質性的進展。
兩年前，更新後的《藥品註冊治理辦法》釋出，明確了臨床急需的境外已上市境內未上市的罕見病藥品，審評時限為70個工作日。今年5月，《藥品管理法實施條例（修訂草案徵求意見稿）》提出，罕見病新藥在不斷供情況下可擁有不超過7年的市場獨佔權。這是中國首次將罕見病藥物的市場獨有期寫進法規之中。市場獨有期在一定程度上保證了企業研發投入的回報率，相當於專利補償軌制，這也跟美國、歐洲和日本等發達國家關於支援孤兒藥研發的獎勵制度接軌。
以上可見中國在罕見病領域的政策的確已經有了非常大的突破，但目前最樞紐的支付題目還沒能妥善解決。
罕見病患者無力面對高昂的藥物用度。最近“天價藥”諾西那生鈉入醫保目錄被津津樂道，但這僅是諸多罕見病藥物的一種，大多數孤兒藥高昂的用度，依舊是許多患者家庭的難以承受之重，也是許多家庭因病致貧的重要原因。
甚至，泛起跨國藥企的孤兒藥由於價高、患者少，面臨著退出中國市場的情況。如鹽酸沙丙蝶呤片（商品名“科望”）就在考慮退出中國市場，這是部門高苯丙氨酸血癥（HPA）患者必不可少的一款藥，在中國大陸市場尚無仿製藥上市的情況，該藥一旦退出，意味著這些患者將無藥可用，這對患者和其家庭是致命打擊。
面對支付的題目，北京大學第一醫院的丁潔連續多年在“兩會”上提出罕見病醫療保障的 “1+4”模式，也就是建立多方支付、多層次的醫療保障機制（包括商業保險），以徹底解決罕見病高值藥的支付題目。
丁潔以為，罕見病高值藥的商業保險建設，可以鑑戒地方的一些成功經驗，好比構建針對長時間、醫保目錄外、注重重特大疾病或超值孤兒藥品的、政府引導下的商業保險，加強該類保險的公益性和可負擔性，以減輕罕見病患者的經濟負擔，降低醫保支出壓力。同時，做好社保和商保的銜接。
和丁潔的建議類似，2021年“兩會”期間，湖南省郴州市第一人民醫院院長雷冬竹提出了罕見病“1+X”多層次醫療保障體系。1，是指基本醫療保險，X，是指大病保險、公益慈善、社會互助、貿易健康險、個人自付以及其他增補醫療保險等提供多層次保障，實現對罕見病患者的診療保障。
雷冬竹提出的具體操作辦法是，鼓勵政策型商業保險，實施帶病參保、二次報銷等政策。實現個人自付封頂，罕見病患者個人負擔每年8萬元封頂。而貿易健康保險作為罕見病多層次醫療保障體系的重要組成部分，未來將大有可為。
在國家還沒有設立全國同一的罕見病保障制度的情況下，丁潔建議，各省針對本省罕見病患者情況與醫保資金前提，對罕見病用藥保障機制進行探索，試行省級醫保統籌，待省級醫保統籌經驗成熟後，再逐步推廣實現國家級醫保統籌。
跟著社會的持續關注，政策的不斷加持，軌制的不斷完善，相信中國孤兒藥會在未來迎來一個快速的發展，也會成為中國藥企尋求立異發展的樞紐領域。期待二位專家的建議能早日實現，徹底解決孤兒藥的支付題目。
中國孤兒藥研發方興未艾，這幾年國家陸續出臺的許多支援孤兒藥研發的政策和法規，從中心到地方都在努力探索解決高值藥物的支付辦法。
跟著細胞治療、基因治療和mRNA技術的不斷發展和商業化的成功，我們有了更多更好的手段去做罕見病藥物研發。如基因療法可以一針治癒，患者不需要再長期用藥，可減輕社會和家庭的負擔。
中國孤兒藥研發必需走國際化的道路，首先，選擇最新的技術手段去研發全球尚無治療藥物的罕見病或者適應症的藥物；再者，以患者為中央，建立罕見病藥物研發生態對孤兒藥研發至關重要，透過生態的打造，可以更好地開展研究者發起的臨床試驗，也可以更好地開展以患者為中央的臨床試驗，晉升藥物研發的成功率，降低藥物研發的本錢，終極讓有效的藥物早日惠及罕見病患者。
“路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索”，中國孤兒藥研發十分不易，需要各界的大力支援，不是有但願了才去堅持，而是堅持了才有但願，讓我們一起努力，為中國的罕見病和孤兒藥事業做出自己應有的貢獻。
（作者系中國孤兒藥立異同盟發起人、南京師範大學罕見病基因治療聯合研究中央主任）
圖/Pixabay
