“多格列艾汀”誕生記：全球首款獲批的GKA類糖尿病新藥

來源：電視劇雜談 釋出時間：2022-10-11 08:10

▲Franz Matschinsky教授（圖片來源：參考資料[3]）

跟著研究的進展和更多的發現，現在人們已經逐漸熟悉到，與空調中的溫度感測器可以感知溫度變化一樣，人體的血糖變化也受感測器的調控，這個感測器就是——葡萄糖激酶。葡萄糖激酶存在於人體的肝臟、胰島、腸道、下丘腦等器官和組織中。作為人體血糖穩態的感測器，葡萄糖激酶能夠自動開啟升糖和降糖機制，以使人體血糖維持在正常的生理穩態範圍。

詳細而言，葡萄糖激酶主要透過調節控糖激素的開釋和糖原合成兩個路徑來維持血糖的穩態，並需要分佈在多個器官中的葡萄糖激酶聯手同時介入。當血糖過高時，胰島β細胞和肝細胞中的葡萄糖激酶活性均會增加，分別促進胰島素分泌、肝糖原合成。與此同時，胰島α細胞中的葡萄糖激酶活性也會增強，按捺胰高糖素開釋，從而達到降低血糖的目的。反過來，當血糖過低時，葡萄糖激酶的表達與活性也會隨之下降，從而使血糖上升至生理目標範圍。

▲2型糖尿病患者的葡萄糖激酶表現和功能受損（圖片來源：華領醫藥提供）

然而，研究發現，在2型糖尿病患者中，普遍存在葡萄糖激酶表達或活性下降的現象，這使得患者中的“感測器”無法正常地感觸感染和傳遞葡萄糖水平，機體也無法準確分泌控糖激素，導致血糖穩態無法維持，糖代謝紊亂。這些重要發現使研究職員意識到，假如能恢復葡萄糖激酶的功能及其活性，那麼就有望將2型糖尿病患者的血糖穩態維持到一個正常的水平。

葡萄糖激酶在血糖穩態中核心功能的揭示為開發新型2型糖尿病藥物指明瞭方向。2003年，來自羅氏（Roche）的研究職員在《科學》期刊上報道首個GKA藥物，從此引起了全球糖尿病藥物研發職員對GKA的關注。然而，GKA的研發之路並不順利。在很長的時間內，一直沒有GKA藥物能成功進入3期臨床研究。

利用血糖穩態“感測器”，從根源上治療糖尿病

2010年底，陳力博士創立華領醫藥，致力於開發新型原創藥物。在此之前，陳力博士曾擔任羅氏中國研發中央首席科學官，他對羅氏在GKA領域領先的研究經驗和產品管線都極為認識。很快，華領醫藥從羅氏引進了一款GKA先導化合物，這恰是多格列艾汀的雛形。

談及為何選擇開發全球尚未有成功先例的GKA藥物時，陳力博士說道：“固然目前已有多款2型糖尿病藥物獲批，但它們尚未能解決2型糖尿病發生的根本原因——胰島β細胞功能下降，因此我們需要換一種思路來解決糖尿病的題目。如前所述，葡萄糖激酶是血糖穩態的感測器，因此有望從源頭上來攻克這個難關。”

據陳力博士先容，多格列艾汀恰是起源於“葡萄糖激酶之父”Franz Matschinsky教授和羅氏合作開發的第四代葡萄糖激酶啟用劑，具有最佳化的藥效和安全性。該藥旨在透過對2型糖尿病患者血糖感測器GK的功能修復，重塑人體血糖穩態，達到治療2型糖尿病的效果。為了能更好地探索和推進GKA的研究和開發，華領醫藥還禮聘Franz Matschinsky教授擔任其高階科學參謀。

2012年2月，華領醫藥正式啟動多格列艾汀（HMS5552，dorzagliatin）研究專案。不外，開發一款具有全新作用機制的“first-in-class”新藥並非易事。“在華領醫藥啟動多格列艾汀專案的時候，全球範圍內已經有大約8款GKA候選藥進入到2期臨床階段，但最後都沒有開發成功。截止目前，華領醫藥的多格列艾汀也是全球範圍內獨一一個在3期臨床中取得成功並獲批上市的GKA藥物。”陳力博士說道。

那麼，多格列艾汀因何能在起步較晚的情況下脫穎而出，終極成為全球首個獲批的同類藥物呢？

在陳力博士看來，這主要得益於兩方面的原因。一方面是華領醫藥團隊對葡萄糖激酶功能的深刻理解和獨特的研發策略。“GK是血糖感測器，其核心功能是根據血糖濃度的變化雙向調節內分泌功能。然而，很多失敗的GKA在初始的設計上只誇大GK的降糖作用，忽視了它的雙向調節功能，因此造成療效持續乏力，且難以規避低血糖風險。”陳力博士先容道，“在多格列艾汀的開發中，華領醫藥始終關注在有效的GKA濃度內進步GK效率的同時，也保護GK的感測功能，以避免GK的葡萄糖依賴性遭到破壞，從而達到對2型糖尿病患者血糖穩態的修復。同時，我們還透過優異的化學制劑技術支援了GKA在肝臟、胰腺、小腸等樞紐器官的作用。”

多格列艾汀研究得以順利進行的另一個原因則是合作的氣力。陳力博士表示：“作為一個新銳公司，開發一款‘first-in-class’新藥所面臨的挑戰和難題可想而知。非常感謝政府和監管機構、投資方、臨床醫生、臨床試驗機構、患者及其家屬、CDMO等在多格列艾汀的研究和註冊申報過程中給予的支援和匡助，多格列艾汀的獲批是大家齊心協力的成果。”

其中，他還特別提到了合作伙伴合全藥業。據瞭解，合全藥業是華領醫藥在合作研究開發出產（CDMO）領域的長期合作伙伴，在多格列艾汀的研發過程中，雙方在原料藥和固體分散體的工藝開發、出產、分析等方面通力合作。2021年，合全藥業外高橋基地（固體分散體工藝開發）及常州基地（原料藥及固體分散體出產）順利通過了NMPA對多格列艾汀的上市批准前檢查，為這款2型糖尿病新藥在中國獲批上市打下了堅實基礎。2022年2月，合全藥業與華領醫藥針對多格列艾汀簽訂商業化出產合作協議，將助力這款新藥在中國獲批上市後的商業化供給。

多格列艾汀的治療潛力很快便在臨床試驗中得到了驗證。2018年5月，多格列艾汀的2期研究取得成功，並在國際權勢鉅子期刊《柳葉刀-糖尿病與內分泌學》上發表。2020年12月，華領醫藥公佈成功完成多格列艾汀的兩項3期註冊臨床研究，並達到主要療效和安全性終點：一項是名為SEED的研究，針對的是初發未用藥的2型糖尿病患者；另一項是名為DAWN的研究，針對的是二甲雙胍足量治療失效的2型糖尿病患者。值得一提的是，2022年5月，《天然-醫學》雜誌同時線上發表了這兩項3期註冊臨床研究結果的同行評議論文。

這兩項3期臨床研究均表明，在治療期內，多格列艾汀能夠快速起效，持續、有效降低糖化血紅蛋白，明顯降低2型糖尿病患者餐後兩小時的血糖值，並能持續改善β細胞功能和胰島素抵擋。而且，患者的低血糖發生率很低，沒有胃腸道等副作用，具有良好的安全性和耐受性。

基於這一積極結果，2021年4月，中國國家藥監局受理了多格列艾汀的新藥上市申請。如今，該藥正式在中國獲批，距其立項已過去近10年的時間，而距葡萄糖激酶是血糖穩態“感測器”這一功能的揭示已過去半個多世紀。

回顧回頭這一漫長的開發歷程，陳力博士以為：“所有的嘗試、冒險、付出都是值得的，由於多格列艾汀是一款具有全新作用機制的‘first-in-class’新藥，它的治療理念是‘修復感測，重塑穩態，從源頭上治療2型糖尿病’，有望革新糖尿病現有的治療方式。”